互动科普

出自免疫系统的新研制的化合物有可能在可卡因进入血流后不久将其破坏而有助于戒毒。

十多年来，可卡因吸毒风潮席卷了全美国，现在，整个美国已找不到一块未被此风污染的净土。如今，数百万美国人在吸食这种毒品的同时，受到了包括严重的心理障碍和突如其来的心脏病发作在内的毒副作用的困扰。可卡因非法使用的社会后果在促使众多城市毁灭，把本来可以用于生产性用途的人力资本和财力资本都耗尽了。

许多因素促成了当前这场危机，其中包括社会对吸毒行为的认可，导致廉价可卡因获得渠道增多的无效的反走私政策，以及可卡因的强效可抽吸形式“裂克”(crack)的出现。遗憾的是，作为一个社会，我们至今未能逆转这股风潮，而生物医学也至今未能提供用药物解决这一问题的办法。

事实上，尽管作了数十年的努力，但医学研究至今未能找出一种对可卡因瘾或可卡因吸食过量有疗效的制剂。这一长久的失败促使笔者本人及其在哥伦比亚大学的同事开始研究一种全新的方法。传统的毒瘾治疗研究试图干扰大脑内的可卡因的作用，而我们的研究则目的在于可卡因进人大脑之前将其破坏掉。

这种新方法的吸引力基于可卡因对大脑的效应的特性。从本质上讲，所有成瘾性药物都要刺激一种神经“补偿通路”，这种通路在1亿多年以前就在哺乳动物的祖先中进化了。这一通路会激活大脑的所谓“皮层边缘区”(limhocortical region)，该区支配着最基本的情绪活动和行为.就前意识的动物而言，在发生像喂食和交配一样多种多样的行为期间，补偿通路的激活有助于学习并且确实能够提供一种生存优势。相同的构造如今依然存在，并且为我们主观上的愉悦感提供了一种生理基础。当称为“神经递质”的脑部天然化学物质刺激这些通路时，人就会觉得“愉快”。包括酗酒吸毒在内的药物滥用的根子在正常的强化的神经生物学机制中。人们通常自主给予到滥用程度的每一种药物——酒精、尼古丁、巴比土酸盐、安非他明、海洛因、大麻或可卡因都要刺激补偿通路的某一部分，从而“教唆”滥用者再次滥用药物。此外，这些药物会改变神经递质的正常产生，这样，一旦毒瘾已根深蒂固，放弃吸毒就会引起戒断反应一一从深度不快到危险的抑郁状态的肉体或心理上的混乱。人类和其它动物将不辞劳苦，牺牲其它快感或忍受痛苦，以保证能不断获得自己已对之形成依赖的药物。

强化的程度在成瘾性药物之间有着固有的差别。强化还会随着到达脑部的药物的数量以及药物浓度上升的速度而加重。一般来说，静脉注射能使药物达到最大有效量。然而，就能够汽化的药物(如裂克形式的可卡因)而言，抽吸烟雾对于产生吸毒者所追求的感受具有同等效力。可卡因(尤其是通过静脉注射的或以裂克形式抽吸的)在常见的强化药物中是效力最强的。其特殊的作用机制使之非常难以戒除。

可卡因的挑战

可卡因通过将补偿通路的神经开关锁定在“开”的位置上而起作用。和所有的神经通路一样。补偿通路也包含着突触一一两个神经元之间的邻近接触点，神经元与神经元之间依靠神经递质进行联系。当突触一侧的一个神经元触发时，便会将一种神经递质(如多巴胺)释放到细胞间的狭小空隙中，而突触另一侧的神经元则通过改变其自身的触发速率而作出响应。为了防止信号发出过量，第1个神经元会自动吸收突触空隙中的神经递质。

可卡因会扰乱这种机制。要从一个突触上去除多巴胺，就要依靠将神经递质从细胞外转移到细胞内的输运蛋白质(transport proteins)。可卡因阻止输运蛋白质的作用，因此，在有可卡因存在的情况下，突触内就会有过多的多巴胺。过多的多巴胺会过度刺激补偿通路，从而增强可卡因的效用。

可卡因的作用方式不同于海洛因的作用方式——海洛因同一种神经递质受体结合，并直接刺激补偿通路。可卡因则通过延长已有的神经递质的作用，而对相同的通路进行间接刺激。正是这一差别使得干扰可卡因的作用非常困难，通过给予与相同的受体结合的惰性的虚假的化合物(如naltrexone)，从而阻止海洛因与其接触，就能阻断海洛因的作用。然而，任何一种妨碍可卡因与其目标——多巴胺输运蛋白质——接触的制剂同样极有可能破坏该输运蛋白质从突触空隙去除多巴胺的能力。这样一来，这种制剂的效用实质上与可卡因就完全相同了。最近发现多巴胺和可卡因与该输运蛋白质的相互作用上存在着一些细微的差别，这说明最终有可能找到一种适用的可卡因阻断剂，然而迄今为止，深入细致的研究尚未结出成熟的果实。

作为一种替代的方法，笔者及其同事在几年以前就开始考虑，可否干扰可卡因向大脑的输送。不管可卡因是如何进入人体的，它要进入大脑就必须通过循环的血液。血液输送的屏阻物的天然选择就是抗体——天然设计的免疫系统分子，它们能同各种各样的靶分子结合。我们发现了一份令人鼓舞却几乎被世人遗忘的报告，在这篇发表于1974年的报告中，现在底特律的韦恩州立大学任职的查尔斯·R.舒斯特说，他在猴子身上发现，利用一种海洛因类似物产生的免疫作用(它能诱使免疫系统产生抗该类似物的抗体)能阻断海洛因的某些效应。遗憾的是，随着随血液循环的抗体同其靶形成络合物，它们迅速从血流中消失。由于可卡因瘾形成后，患者就需要屡次三番地吸食该毒品，因而对于我们来说，显而易见的是，可卡因抗体必须在自身不被减除活性和不被消除的条件下，消除该毒品。此外，可卡因能在抗体内结合250倍于自身重量的物质，即使一服仅为100毫克左右的可卡因也能压倒相当数量的通常通过血液循环的抗本。

幸而1974年以来有机化学的进展提供了我们所需要的切实可行的解决手段—催化性抗体。80年代末，斯克里普斯研究所的理查德·A.勒纳和宾夕法尼亚州大学的斯蒂芬J·d. 本科维克(BenKovic)，以及加利福尼亚大学(伯克利)的彼得·G.舒尔茨(独立地)发现，他们可以产生既能同选中的分子结合。又能促成导致该分子分解的化学反应的抗体。一旦这一化学变化得以发生，催化性抗体就会释放出化学反应的产物，并承新呈现为未改变的可进行结合的状态。一些具有特别强劲的催化活性的抗体能在1秒钟之内引起好几十次化学反应。我们意识到，如此之高的反应率能使少量抗体减除丈量毒品的活性。

容易分解

可卡因似乎很适宜于用作催化性抗体减毒法的候选对象部分原因在于它能被一种简单的分裂反应减除活性，而这种分裂反应则能产生两种无活性的产物。人体血液中的一种酶确实能够促进这种反应，但却因其作用过于迟缓而无法减弱导致成瘾的大剂量毒品的活性。相反，分解海洛因后所产生的却是吗啡，因而只是把一种成瘾性毒品换成了另一种。

我们还知道，一些能够分解醋类——包括可卡因在内的一类化学结构——的催化性抗体能够非常有效地起作用。抗体能够催化40种以上性质不同的化学变化，但共反应率差别很大，并且时常很低。然而，某些能够分解醋类(在其它情况下称为酪酶)的抗体其效力几乎和天然产生的酶一样强，因此我们有理由认为，可卡因抗体可以迅速地发挥作用，从而使得该毒品的大部分效力对吸毒者不起作用。因此，它们可以打破维持着毒瘾的强化循环。

作为这一概念的证明，我们还可以看一看一项有吸引力的实验，它涉及天然的可卡因及其无生物学活性的镜象物，即所谓的(+)-可卡因。(这两种化合物的成分相同，但其结构却像我们的左右手一样是不同的。)当两种化合物被注射到猴子体内时，只有天然的可卡因能到达猴子脑部。结果证明，这种具有生物学活性的酶不仅能分解可卡因，还能分解其镜象化合物，但其分解速度要快2000倍。血流中的(+)-可卡因的半衰期仅为5秒。对天然可卡因有同一种效应的一种酶想必会使吸人该毒品粉末或其烟雾基本上无毒无害。

于是，笔者及其同事打算研制一种能够分解可卡因的催化性抗体。我们计划研制一种可卡因的类似物，它应能促使实验动物的免疫系统产生可卡因抗体；然后这类抗体能被提纯并能大量生产。更准确地说，我们想创造出一种分子，其结构与所谓的过渡态的可卡因相似。

催化性抗体的折痕、袋和活性部位都不是为靶化合物的正常构型而形成的，而是为其过渡态——该分子在化学反应的中间阶段所采取的形态——形成的。因此，该抗体就能促使其靶化合物采取这种构型，从而使这种反应更有可能发生。按照目前的工艺水平，过渡态可卡因类似物的设计需要综合运用科学理论和实践经验。尽管研究人员作了最大努力，但一些类似物在特异反应性上仍未能诱发出具有催化活性的抗体。

我们制成了一些过渡态类似物，其方法是用另一种能够稳定结构而能维持正常过渡态的原子团来置换处于过渡态的一种原子团。我们当时不得不设计一种新的方法来合成这种特别的化合物，因为所有已知的方法均未能产生出所要求的结构。一旦制成了我们的可卡因类似物，我们就必须给它附上一种载体蛋白质，以确保它能引起免疫反应。类似可卡因的一类小分子通常情况下其自身并不能诱发出抗体，这也是例如人们不能产生阿司匹灵抗体的原因。

我们用我们的化合物使小鼠产生免疫反应，并分离出已产生出这种化合物的抗体的细胞。在这些细胞中，我们发现了两个能产生抗体的品系，这些抗体能同可卡因结合，并能分解可卡因，还能释放出无活性的产物，并进而重复整个循环，也就是说，我们制成了第一种能分解可卡因的人工合成的酶。从那时起，我们合成了另外两种过渡态类似物，现已拥有9种不同的催化性抗体。到现在为止，我们所拥有的最强劲的制剂的每个分子均能在一分钟之内分解两个以上的可卡因分子。对于初始的动物研究来说，这样的活性已足够了。    

我们很有可能需要有活性更强的抗体来用于人体。要中和一次吸入的100毫克可卡因，一位瘾君子的血流就必须含有10克或更多的我们现有的效力最强的催化性抗体。若是我们能够实现每秒钟2次反应的转换率，那么，要排除大剂量的可卡因对大脑的影响，500毫克抗体(很容易用注射器注入)就足够了。由于文献报道的催化性抗体的活性已达到每秒转换40次以上，这一目标看来是实际的。

为了增强其化学活性，我们正在采用一种分三步走的方法。首先，我们发明了设计另外的过渡态类似物的方法，这类类似物应能诱发出强活性催化性抗体——任何一种同我们的新类似物结合的抗体将使可卡因变成特别脆弱的构型，这种构型几乎可以自发分解。此外，我们还在设计筛选法，这些筛选法将使我们直接以催化性活性为目标筛选出抗体，而不是先筛选出能同过渡态类似物紧密结合的抗体。最后，我们已克隆出催化性抗体，创造出了每种类型的纯粹组群，这样我们就能有选择性地改变其结构。

使抗体起作用

即使我们已研制出能有效分解可卡因的催化性抗体，我们也仍将面临设计有效的毒瘾疗法的其它障碍。医生无法直接用一种过渡态类似物来使瘾君子产生免疫力。因为在毒瘾患者所产生的各种抗体中，只有一小部分毒品抗体有可能成为催化性的。要确保血液中能产生高水平的催化性抗体，医生就必须给患者直接注射免疫制剂，这就是所谓的被动免疫法。由于情况如此，制药商必须研制出能够大量产生这类抗体的细胞系。单克隆抗体已成为确定的药物制剂，因而这一目标看来是可以实现的。

催化性抗体有可能通过设计而在体内持续存在数周或更久，所维持的时间与天然的人体抗体大致相同。要简化治疗程序，使一次注射能阻断可卡因达一月之久，这样长的持续时间是必不可少的。对于消减最为剧烈的精神痛苦，对于形成常规毒瘾疗法，这样长的时间也足够了。那些参与现行治疗的瘾君子尽管已在接受咨询和旨在使之戒掉毒品的其它治疗，但其中的大多数仍在继续吸食可卡因。若是进入体内的可卡因能被阻断，其它治疗就有可能更为有效。应用咨询和用来阻断海洛因效应的美沙酮的海洛因戒毒治疗程序据报道其戒断率在60--80%之间，相反，仅依靠行为矫正疗法的戒毒治疗法其戒断率则在10—30%。

即使一种可卡因阻断剂不能完全阻止该毒品到达吸毒者脑部，它也仍然可以通过减弱该毒品的高峰强度而起到抗毒瘾作用。对裂克可卡因烟雾的大剂量猛烈抽吸就有可能减少到猛烈程度较低的吸食数毫克粉末状可卡因。而这一差别对于促使吸毒成瘾者开始踏入康复的进

程已足够了。

〔郑小石 译 郭凯声 校〕