互动科普

药物人体漫游记

Robert Langer

对于药物而言，从出药瓶到身体病痛或发炎部位，可真是一条漫漫长路。药物一经入口，就必须穿越一座名副其实的迷宫。它必须先经过胃，然后到达肠道后，才能经由肠内壁进入血液。进入血液之后，还要经过肝脏的过滤．才能到达身体各处。在每一道关卡，药物部必须抵抗消化液的酸侵蚀，

或必须穿越膜屏障，或必须避开那些将它分解成无用碎粒的酶。

制药人员虽然想方设法，帮助市售的某些药物克服这些障碍，但对于其他类型的药物而言，这些方法却无济于事。例如其中一种方法是将药物包裹在一层不溶于胃液、却易溶十小肠较碱性环境下的涂覆层。但如果药物是蛋白质类物质(例如大多数生物技术制成药)，就还得躲避分解蛋白质的蛋白酶的攻击。如果用护体(如蛋白酶抑制剂)包裹．虽然可以使蛋白质类药物幸存下来，但却无法帮它穿过肠壁，因为分子太大，无法像小分子的普通药物那样轻易进入血液，而且涂层对药物动力学(药物进人血液的速率及在身体组织器官间的停留时间)的控制力也很有限。药物进入血液太快，则血中的药物浓度太高或是药物停留时间过长，就可能产生毒性。相反，如果药物释出和进入血液太慢，就可能失去疗效。

尽管注射类药物可避开胃肠道的障碍，但很多病人不愿意天天都挨针。科学家因此想了一个较好的办法。过去20年来．其他输药系统的设计不断涌现：贴片、植入、长效注射、局部凝胶、受控释放式药丸，还有鼻肺喷剂类药物，每年在美国的销售已超过200亿美元。最引人注目的是美国食品及药物管理局最近批准的两种药：Nutropin Depot和Gliadel。Nutropin Depot是一种可分解聚合物制成的微颗粒．内含人类生长激素，每注射一次，可持续释出生长激素长达4周；Gliadel则是一种可植入脑部的薄片，可直接投送化疗药物到脑部肿瘤部位。还有一种表面涂有聚合物、释出药物的移植膜，利

用血管造影技术清除血凝块之后，这种移植膜在维持血管畅通上疗效非常好；这种移植膜已在欧洲批准上市，不久美国也将跟进。

科学家已经探索了人体几乎所有可以作为投药入口的部位，包括皮肤、鼻、肺以及肠道。在此过程中，他们发明了用非侵入式设计来投送复杂的分子，如用超声波无痛地将药物轰入皮肤。他们也结合纳米技术与显微合成技术，制造了可植入的微晶片，来定时定量投药。

穿肠破壁

一些研究小组正在利用这些新技术来解决药物的肠道吸收难题。比如，美国布朗大学的Mathiowitz及她的同事研究出一种方法，把蛋白质包裹于一种称为“生物粘附剂”的微小胶粒中，使之可以穿过肠壁细胞或肠壁细胞的间隙。利用生物粘附的方法使口服药物能附着到粘膜的概念，源于上世纪70-80年代日本东京的星药科大学的永井恒司，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Robinson，还有普渡大学的Peppas(目前在德州大学奥斯汀分校)。直到l0年前，最有希望的生物粘附聚合物，似乎还是称作“亲水聚合物或“水胶”的亲水性塑料。从这些早期的研究中，研究人员推断，最容易“粘湿”的聚合物，也就是含有最大量羧基(COOH)的物质，是生物粘附剂的首选材料。但是，这些材料虽然可以粘附在肠内膜上，其渗透能力却不够强，而且释放蛋白质的速率也过快。

1997年Mathiowitz发现，称为“聚酸酐”(polyanhydride)的疏水性生物粘附聚合物，表层一经融蚀，就会暴露出羧基，它结合肠壁的能力与亲水性聚合物不相上下，但更容易穿过肠内膜进人血液。尤其是一种称为“聚丁烯二酸癸二酸酐”的聚酸酐，显示了比其他测试材料更强的粘合力。这项技术目前已被用来制造一种口服的胰岛素（因为新的投药方法都看重胰岛素，因为它是一种蛋白质，是Ⅰ型糖尿病患者必须定期注射的药物）。从动物试验得知，聚酸酐无论对于亲水性或疏水性蛋白质很有开发潜力。

Peppas和他的同事也开发了一类聚合物，它们不仅具有生物粘附性，而且还随pH值的变化而膨胀，能够保护胰岛素之类的蛋白质药物免受胃酸的侵害，然后在到达比较碱性的肠道后将蛋白质释出。它还能保护蛋白质不受小肠内蛋白酶的侵害，并且可以暂时拓宽肠细胞间的通道，使蛋白质容易通过。

另一种口服蛋白质药物的投药方法，是把它装入可以穿过肠壁的细胞载体中。美国纽约塔利镇的Emisphere科技公司开发了一系列这类细胞载体，它们似乎能够把蛋白质压缩变小，使之更容易通过细胞膜。一旦载体把药物送入细胞，它就会脱离蛋白质，使蛋白质恢复原状和活性。Emisphere正在测试，将胰岛素投给糖尿病患者，将防止凝血的蛋白肝磷脂投给接受髋关节置换手术，可能会有血栓问题的患者。

还有一些科学家，正在研究将蛋白质药物同导向胃肠道特定受体的分子相结合。最早从事这方面研究的是澳大利亚南威尔士州罗斯威尔市“澳洲生物技术公司”的Russell-Jones。他充分利用了肠细胞会通过受体攫取维生素B12，然后将它送进肠壁的事实。他发现只要将蛋白质同维生素B12结合，就

可以诱使维生素受体不但接载维生素，而且也接载蛋白质。但肠道中的维生素B12受体数量有限，可能无法吸收足够的蛋白质药物，达到血液所需的治疗浓度。另有科学家则尝试利用外源凝集素或是其他物质来达到目的（凝集素是一种大量存在于肠细胞间结缔体素中的粘性分子）。

皮肤通道

肠道虽然是进入血液的一条比较直接的路径，但从皮肤进入要方便得多。虽然皮肤是一层不易穿透的障碍，但有些药物具有适当的物理化学特性，能以合理的速度通过皮肤。市面上已有有效期可达7天的皮肤贴片，例如可以帮助人们戒烟的尼古丁贴片，以及治疗停经症状或用于避孕的雌激素贴片等。

让微弱的直流电通过皮肤，可使许多种药物（包括蛋白质）穿过表皮。美国加州山景城的ALZA公司，以及新泽西州费尔劳恩市的Vysteris公司（Becton Dickinson公司的子公司）的科学家，正在利用称为“离子电渗疗法”的技术分别进行进一步的临床试验。离子电渗疗法一般用两块贴片，一块带负电，一块带正电，与药物源相连。无痛电脉冲可以使带电荷的药物穿过非渗透性的表皮外层，进入真皮层的血管中。例如Vysteris公司就已向美国

食品及药物管理局申请将用于输入止痛剂利多卡因的离子电渗疗法系统上市。这个系统的电源组很小，可以藏在衣服里。该公司正计划对此装置进行临床试验，检测其投药能力：每日投送一次副甲状腺激素给骨质疏松症患者，或者每90分钟投送一次性释素给准备接受人工授精的妇女。

超声波也被用来增强皮肤的渗透性。以前在我实验室做过博士后和访问学者的Joseph Kost（现为以色列本·古里安大学教授）发现，超声波可使皮肤最外层（即角质层）暂时产生功能紊乱，该层是药物扩散最主要的障碍。我与麻省理工学院的同事Blankschtein、Mitragotri以及我实验室以前的一个研究生，已经利用超声波把胰岛素大小的蛋白质穿透皮肤扩散的能力提高了5000倍。由我作为创办人之一，Kost作为首席科学家的麻省剑桥的音超医学公司，正在测试利用超声波投送胰岛素和止痛剂。它使用的是脉冲为15秒的短阵波，其能量比图像诊断超声波弱得多，可增加特定部位皮肤的渗透性长达24小时。这个便携式装置，会以55千赫的频率震动皮肤内含的液体。这种低频超声波能量会产生非常微小的泡沫，在皮肤内的液体中以及角质层表皮细胞膜中扩大和收缩，等于钻出了可使药物通过的临时性微小通道。

肺部投药

经由肺部投药，不论是治疗肺部疾病，还是通过肺部快速到达全身的其他疾病部位，都是另一个重要的机遇和挑战。肺由称作“肺泡”的显微泡囊组成，并通过肺泡与血管直接连接。呼吸时，氧气通过肺泡进入血液，二氧化碳废气经由血液由肺泡排出。类似的方法也可以接受较大分子的喷雾剂，如蛋白质类药物。不过，要设计出能产生足量体积小到可以深入肺部的喷雾剂，而不浪费药物的吸入装置不是一件容易事。传统吸入器，如治疗哮喘的喷雾剂，其有效投药量不足10%，而且肺部的巨噬细胞也会很快清除掉大部分药物。

许多研究人员和公司目前正在设法改进吸入器，让它可以有效喷出极细微的薄雾。其中加州Hayward市的Aradigm公司生产了一种液态药物吸入

器，可以将特定药物推过一个可编程控制剂量的小喷嘴。由加州圣卡洛斯市的Nektar治疗公司设计的另一种装置，则是通过压缩气体让干燥粉末破裂成微粒，产生可到达肺部最深处的喷雾。这两家公司目前都在糖尿病患者身上测试这种不需注射的胰岛素喷剂。

然而在1990年代中期以前，科学家不太注意到喷雾颗粒本身。当时我实验室的博士后Edwards（现哈佛大学教授）开始考虑设计更好的喷雾。他的想法是，如果能大大降低喷雾颗粒的浓度，同时增加其体积和多孔性，就有可能降低颗粒互相聚集的倾向，因此利用小而简单的吸入器产生的气流就能够让这些颗粒物进入肺里。这就好比湿篮球和湿沙粒的差别。湿篮球不会互相粘结在一起，而湿沙粒就会。

Edwards认为，把喷雾颗粒做得大些，还可以减少肺巨噬细胞对药物的吞食，因为巨噬细胞倾向于吞食较小的颗粒，破坏药物。Edwards和我们实验室的其他科学家发现，以大颗粒制成的胰岛素喷剂，一次的吸入量就可以在肺里停留四天。目前麻省剑桥的Alkermes公司和礼来公司等制药公司，正使用这种方法，针对几种不同的药物进行人体试验。

智能药物可以人体内的化学信号，并根据这些化学信号相应地释放药物，使体内的药物浓度保持在所期望的治疗水平。

几年前，我在看一个制造电脑硅晶片的电视节目时，就想到同样的技术或许也可用来制造智能型投药系统。我与美国麻省理工学院的陶瓷制造专家J. Cima一起，找到密歇根大学安阿伯分校的本科生Santini，他愿意把这个想法作为他的暑期研究项目。后来Santini到麻省理工学院攻读博士学位，他成

功制造了一种硅晶片，晶片上含有几个可以容纳药物的凹槽，凹槽上覆盖着金箔。当一个或多个凹槽通上1伏电压后，金箔溶解，释放出药物。Santini现在是麻省贝德福德市“微晶片公司”的总裁，他们正在研发用于人类测试的这类系统。

微晶片可以植入皮下、脊椎或大脑，可投药的范围从止痛剂到抗癌化疗药不等。美国凯斯西保留地大学的Anderson及其同事所做的动物试验表明，微晶片材料具有相当的生物适应性，不大可能造成副作用。微晶片投药系统包括一个耐磨的小型电源，容易使用且能准确记录病人的用药量，所得数据能输入到家庭、医生办公室或医院电脑上，以长久保存病人的用药史。美国肯塔基州莱克星顿市研发药物投送的晶片处方（Chip-Rx）公司，也在开发能够探测人体内药量、适时适量释出药物的植入式装置。该公司说他们正准备在科学期刊上发表论文，介绍这一装置。

我们衷心期待，有朝一日任何药物都可以用最适时、最适量、有效而且专一的方法，投送到身体的任何部位。

【王伟/译 曾少立/校】