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“大脑伟哥”是与非

admin  发表于 2017年09月22日

我和TimTully站在Helicon医疗公司的实验室里,人类记忆与认知力的未来,就在我们的注视之下逐渐开始酝酿。

我们所观察的老鼠只进行了3分半钟的训练,但这回它有药物的帮助,这便是Tully要给我看的东西。Tully就像在解说体育比赛,一个动作一个动作地给我讲,紧接着,小鼠以鼠类的反应注意到了笼内的一件新物品。“你瞧,开始了。”Tully用他那较真的美国中西部口音说:“它正围着那东西兜圈子…现在爬到顶上了。它根本不把其他东西放在眼里。”的确,这只小鼠围着这个新东西又嗅又闻,最后爬了上去,完全不理会它前一天碰到过的另一件东西。

要想表达这种好奇心,小鼠必须记住前一天笼子里的东西,这就需要长期的记忆。多年来的行为实验证实,小鼠与物品接触时间这么短,通常无法回想起环境发生了什么变化,而这只小鼠却可以,因为它吃了一种称为CREB增强剂的记忆药物。Helicon公司希望最快在今年年底开始做人类试验。Tully说:“我们已证明一些化合物会增强正常老鼠记住这项困难工作的能力,但要把信念变成事实,我们要证明它在人身上也有效。”

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这些天来,聪明的老鼠常用来支持新药理学:有可能增进人类的认知与记忆能力,甚至还可能为中风或智障人士重建形成记忆的回路。这类药物的潜在市场非常大。Tully和其他生物技术公司及大型制药企业的老总们清楚地知道,美国有400万人患阿兹海默氏症(老年痴呆症),1200万人患轻度认知障碍(通常是老年痴呆症的先兆),美国人中有7600万人年龄超过50岁,其中的许多人很快就会符合美国食品与药品管理局(FDA)对老化记忆衰退(AAMI)的最新标准,这是一种轻微的失忆症。从银杏这种草药制剂的销售情况来看,人们不会有耐心等待FDA批准的记忆药物。银杏在美国的销售额每年超10亿美元,虽然科学证明它对记忆的改善即使有也是微不足道的。它在德国的销售超过了所有减缓老年痴呆症患者记忆丧失的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物,包括辉瑞公司出品的“爱忆欢”(donepezil)、诺华公司出品的忆思能”(rivastigmine)和杨森公司出品的“利忆灵”(galantamine)。

尽管媒体不断地鼓吹即将到来的变革,有本杂志还称其为“大脑的伟哥”,但“聪明丸”并不会马上问世。美国加州欧文市的“皮质制药公司”研制出一种记忆增强药物,称为“安帕金”(ampakines),该公司相信它将增加神经传递素谷氨酸酯的能力;该药已通过第一阶段的安全试验,目前正针对阿兹海默氏症、轻度认知障碍以及精神分裂症患者进行第二阶段的试验(测试功效的小规模试验)。从1980年代中期开始,经历了漫长的研究之后,终于有了初步的试验结果,但结论并不明确。

尽管如此,促进记忆力的事还是开始升温了。美国新泽西州蒙特维尔市的“记忆制药公司”,目前正把哥伦比亚大学R.Kandel教授获诺贝尔奖的研究加以商业化,在2003年初开始对其第一种记忆增强药进行人类临床的安全试验。Tully估计,最迟在2004年初,Helicon公司会对它的首选药物进行试验。纽约市的Axonyx公司也已经开始考虑用phenserine(一种有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂)来治疗阿兹海默氏症,并在今年6月做进一步的试验。普林斯顿大学神经学家z.Tsien,在1999年因创造一只叫Doogie的基因增强的聪明老鼠而声名鹊起,也曾为旧金山一家名叫“发现!制药”的生技公司出谋策,该公司与中国上海的科学家合作,寻找现代基因技术和传统中药相结合的药物。尽管如此,Tsien还是怀疑这个大肆鼓吹的革命何时开始。他预计:“如果其中任何一种药物很快成为临床用药,特别是说它没有副作用的话,我会十会惊讶。”

尽管这类新一代药物大都还需要好几年才可能获得官方批准成为临床用药,但它们已经造成了很大的社会影响。生物伦理学家花了很多时间来思考记忆增强剂带来的社会风险,尤其是服用这类药物可能会当做一种“生活方式”。美国总统生物伦理委员会主席暨伦理学家Leon R.Kass最近写道:“在人类生活的某些领域,一直都是靠着训练和努力才能优秀,如果通过药物来达到的话,不论是基因工程还是移植装置,都是‘欺骗’或‘卑鄙’。

然而,从另一角度看,使用强效药物来增强认知能力,从人们喝咖啡时起就是人类生活的一个特色。大约50年前,当正常、健康的成年人发现安非他命可以提神时,安非他命便从违禁品变成了药品。如果像一些人预计的那样,这类新型的认知增强剂注定会成为伟哥的翻版,进入寻常百姓家。它们会以什么样的方式出现呢?而其应用又会有多广呢?答案也许早就存在于已获准上市的老一代认知增强药物当中,如增加注意力的nethylphenidate(利他灵)、治疗阿兹海默氏症的donepezil和治疗嗜睡的modafinil。这些药物已经被健康成年人用来提高精神和增进表现。使用者确信这些药可以增强正常人的认知能力,然而几乎没有研究可以证明一点,有些研究还暗示它们甚至并不比早餐桌上常见的药物更有效。

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聪明丸能胜过咖啡因吗?

认知的增强多年来一直是军方研究的重点。在美国华特里德(Walter Reed)军事研究所,Nancy Jo Wesensten正在研究可能提高睡眠严重不足士兵的机敏性和战场表现的药物。1998年6月,在参加一个睡眠研究会议时,她来到在宾州西切斯特市的生物技术公司Cephalon的展位前停下来,并与一位业务代表交谈。

当时,CePhalon公司即将取得modafinil(商品名为保你醒,Provigil)的FDA上市许可,用于治疗白天极度嗜睡的猝睡症,这种病症折磨着大约12.5万美国人。显然,Modafinil将会是美军试验治疗睡眠严重不足的一个较佳选择,因此Wesensten马上被请到公司的接待室讨论后续事宜。最终Cephalon公司同意提供Modafinil给美国军方做研究之用。

那是5年多以前的事了。1998年l2月,FDA批准了modafinil在美国销售,用于治疗猝睡症,Cephalon公司现在每年出售价值大约2亿美元的modafinil。这个数量非常大,许多观察者怀疑它超过了美国猝睡症患者的总需求。美国马里兰州切维柴斯市“醒睡障碍中心”的Helene Emsellem说:“精神科医生私下开了大量modafinil来激励情绪。”事实上,modafinil也用于治疗抑郁症和多发性硬化症,以及其他一些与疲劳有关的临床症状。更有甚者,有报道说医生受到健康人的“强烈要求”(这是网刊《石板》的用语),希望开出modafinil作为认知增强剂,可使他们少睡眠、长时间熬夜、工作或玩乐更凶。一位著名学术机构睡眠研究人员私下跟我讲:“人们告诉我,服用modafinil后,他们表现得注意力更集中,包括我的一些同事。”Cephalon公司已经在做临床试验,测试Provigil是否可以用于治疗嗜睡引起的疾病,包括“睡眠中断”(由睡眠呼吸中止引起)或“日变周期失调”(夜班族常遇到的问题)。

我们再回到Wesensten在华特里德的睡眠研究中心的研究上来。“modafinil是否比咖啡因更有效,我们对此特别感兴趣,因为我们发现,咖啡因可以有效逆转睡眠不足导致的认知表现效应。”她说:“那么modafinil比咖啡因更好吗?”Wesensten及其同事进行了一项随机的、双盲的安慰剂研究。他们让50名志愿者连续54小时保持清醒。过了大约40小时后,这些志愿者或者被给予600毫克的咖啡因(大约等于6杯浓咖啡的剂量),或者被给予三种modafinil剂量中的一种(100,200或400毫克)。然后便对他们进行一系列的测试,以评估其认知功能和副作用。

结果如何呢?最高剂量(400毫克)的modafinil能解除疲劳,并且将认知能力恢复到正常水平,但是咖啡因也一样能做到;modafinil的副作用很低,咖啡因仍然能做到。Wesensten说:“我们的结论是,看起来modafinil并不比咖啡因好哪去。这两种药半斤八两。”

美国空军也对增强疲惫军人警觉度的药物做过广泛的试验,特别是对出勤中的飞行员。据过去10年来在空军做这种试验的失眠障碍专家A.Caldwell说,空军早在二战时期就允许飞行员服用安非他命作为“提神丸”。他在一次采访中说:“我的主要目标不是增加认知能力,而是保持我们军队原本优异的战斗力。”

从1993年开始,Caldwell进行了随机、双盲试验,发现右旋安非他命实际上可以消除40小时不合眼的男女飞行员的执行能力下降。有一些试验发生在直升飞机飞行模拟器中,但也在真正的飞机中做了重复试验。最近,他把modafinil和右旋安非他命在缺乏睡眠的飞行员中做了比较试验,发现这个治疗猝睡症的药物具有消除疲劳,保持认知的效力,虽然一些人在模拟器中出现了类似晕机的恶心。Caldwell说:“我想最终modafinil会有一席之地,如果一年之内允许用在空军飞行员身上,我也不会感到吃惊。但我不认为它可以取代我们现有的“提神丸”。我们对右旋安非他命有50年的使用经验,还有无数的实验研究,而modafinil还没有达到这种程度。”

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增强认知的药粉进攻校园

但是对modafinil的研究凸显了关于认知增强剂在伦理争议上的矛盾。美国国防部高级计划署(DARPA)在基础和临床研究方面投入了大量的资金,寻找增加军人认知表现的药物。例如它的“持续协助表现”(CAP)计划,支助皮质公司药物ampakine的临床前研究。尽管有些政府机构的单位,如布什总统的生物伦理委员会把健康人使用这类药物来增加认知能力视同于欺骗,但另一个政府机构(即军方),却积极地探索新的药物,来增强那些疲劳但基本正常的人的认知警觉度与表现能力。这只需要再向前迈一小步,就成为一般人的认知增强药物了。

在最近的认知增强剂中,Modafinil只不过是健康人跟风使用的药物之一而已。有少数资料还提到了中学和大学生利用利他灵(Ritalin)当学习辅助剂的情况。利他灵由诺华(Novartis)公司出品,通常开给患注意力缺失/多动症(ADHD)的儿童,但据说学生甚至企业主管也喜欢使用。美国东岸一所贵族寄宿学校的几名学生告诉我,用利他灵来帮助学习的事非常普遍,有时学生在吸食后甚至会炫耀鼻孔四周的晕环。这种情况也传入了大学内。美国威斯康星大学健康服务处精神病临床主任Eric Heiliaenstein证实:“如果你想用的话,这里就能找到它。”虽然无法估算大学生使用利他灵的数量,但Heiligenstein说真正忠实用户的数量“非常少”,不过还是比modafinil多,因为利他灵容易买到,相对便宜,并且又安全。

这类药物对健康人的效果,相关报道很少,至少有一项研究认为,一种使用已久的失智症药物可以增进正常人的认知能力。2002年7月,美国斯坦福大学的A.Yesavage、凯斯西储大学的J.Whitehouse和他们的同事在《神经学》杂志上发表文章,评估donePezil对飞行员表现的影响。Donepezil的商品名为爱忆欢(Aricept),是获FDA批准的减缓阿兹海默氏症患者渐进式记忆丧失的一种药物。研究人员在赛斯纳(Cessna)172飞行模拟器中训练了两组飞行员;在30天内,一组服用安慰剂,另一组则服用5毫克的donepezil(这个剂量少于阿兹海默氏症通常的用药剂量)。然后,他们在模拟器中比较了两组飞行员的表现。

Yesavage和他的同事要求飞行员做几次急转弯等复杂的空中交通动作,并对飞行中的紧急情况作出反应,包括驾驶舱仪表显示的油压下降等。在初步受训一个月后,使用donepezil的飞行员表现要比对照组好得多,尤其是在着陆和处理紧急情况时能力更强。Yesavage希望不久能做一次更大规模的研究,在《神经学》杂志中,他写道:“如果认知增强剂可以为智力正常的人使用,很多法律上、管理上和伦理上的问题将会出现。”

如果现有药物donepezil、modafinil会发生这类问题,那新一代的聪明药丸就更是如此了。因为新药物往往根据对记忆机制的了解来设计,所以会有更大的威力,而我们从前的药物研究,通常是偶然发现所得。虽然每一位生物技术公司的经理都忌讳“生活方式药物”的提法不以为然,但每个人都明白有一个先例。”正如一位神经学家所说:“一般来说,在1990年代制药业通常回避增强能力的药物,但我想伟哥改变了很多人的观念。”

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大脑的“伟哥”

当Axel Unterbeck领我走过美国新泽西州北部的记忆制药公司面积约3000平方米的药物研究基地时,每参观一个地方,他都要说“非常精密”这句话。Unterbeck身材高大、衣着考究、风度翩翩,是这家公司的总裁兼首席科学家。他一遍一遍地使用着同样的用语——在电生理实验室,5、6位生物学家正在记录潜在的记忆增强药物对动物的单个神经细胞或大脑切片的效果;在动物饲养所,公司在老年啮齿类动物身上测试候选药物;在药物动力室,这时只有与世隔绝的自动化机器的无生命咯咯声,伴随着取自动物或人体的血液分析。Unterbeck指着一台25万美元的仪器,自豪地说:“我们说话的时候它们正在分析,”然后又是一句“非常精密!”。这台仪器可以快速测出血液中药物代谢产物的浓度。

记忆制药公司的一切,都代表着尖端科技与无上野心:它在学术上的教父和创始人(哥伦比亚大学诺贝尔奖得主Eric R.Kandel和哈佛大学诺贝尔奖得主Walter Gilbert)、风景秀丽的总部入口两边的白桦树和水仙花、甚至它高贵的邻居。

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2003年初,记忆制药公司开始在英国伦敦的健康志愿者身上测试第一颗聪明药丸的初步安全性。

细胞内通常会有另一种化学物磷酸二酯酶(PDE),它会将循环AMP分解掉。

记忆制药公司尤其热衷于它的ME1414分子,罗氏公司在2002年7月同意合作研发这种神奇分子。Unterbeck解释说:“真正有意思的是,你在人身上看到的记忆因老而衰退,也会在灵长类和啮齿类动物身看到。”他继续说,大约50%的年老动物不能形成新的记忆,但是MEM1414可以将老动物的记忆丧失恢复到接近正常的程度。公司在今年初对该药开始了第一阶段的验,测试其安全性。

然而,哪怕在临床试验和美国联邦政府允许药物上市方面一路顺风,也不能忽视这是一个缓慢而冒险的时间表。记忆公司的行政总裁Tony Scullion说:“MEM1003可能(这个可能的假设性很高)在2008年上市,1414也不会拖太久。”但是Unterbeck从他以前在拜耳公司任职时就知道,一种新药许诺的东西通常不在最后阶段是不会弄清楚的,当大量的患者加入第三阶段的试验时,无法达到最佳的效果和高出预期的副作用就会显现出来。他说:“制药厂砸出5亿美元,却在第三阶段满盘皆输。”美国加州大学圣地亚哥分校记忆研究的元老Larry Squire补充说:“事实上,你可以说一部制药史就是与副作用打交道的历史。”

而且,大家很难对CREB是否最好的抑或只是通向记忆药物成功的环节有一个一致的看法。一位不愿透露姓名的神经学家指出:“在CREB这条路上生物基础并不是太强,尤其是对哺乳动物系统。目标没有很好地确认,而CREB在太早的时候就到处地显示出来。”另一位重量级的神经学家告诉我说,甚至有一位记忆制药公司的科学顾问也私下里表示新药可能并不比咖啡因更有效,而CREB也不是唯一的操控记忆的通道。在普林斯顿大学制造出聪明老鼠的Tsien,正在探索不同的记忆路径,包括使用局限于前脑部的神经传递素NMDA的一种接受器;而皮质制药公司的ampakine技术则注重另一个神经传递系统。Tsien说:“坦白地说,我们知道的还是太少。我们不知道记忆的法则及其操作代码。我们知道很多基因,却没有一幅完整的图像,我认为这就是整个治疗研究和研发所面临的问题。”

不论这方面的科学是多么地不成熟,前景是多么地不明朗,研究人员对这类药物引起的持续的生物伦理学争议大都认为命该如此。“为了证明这些药物有用,我们已经够忙乎的了。”Tully承认,他长期以来都很注意科学研究的社会意义。“说了这么多,如果有朝一日临床证明这些药有效,我是否认为一定有人会在适用症之外用这些药呢?是的,我是这么想的。原则上,这些药可以增进弹钢琴或学习第二种语言所要求的技巧。也有人在适用症之外使用伟哥,但它并没有因此而被禁用,利他灵和安非他命也是如此。事实上,由于有不可预料的副作用,私自使用处方药物是危险的,它可能引起我们不知道的心理问题。但是除了在科幻小说中提到,否则这些顾虑根本不值得讨论。我们只能等待,直到这些药物应用到人身上,才知道会发生什么事。”

我们大概还要在等5到10年,才能看到“实际情况的发生”。在真正的“聪明丸”问世之前,我们肯定会读到一大堆有关它们的报道。不过,我在普林斯顿大学拜访Tsien时,发生的一段小插曲可能会给我们一点警示作用。他当时正陪我走过动物研究室,那里有他的基因工程的“聪明”老鼠。这时一名实验室技师正拎着一只老鼠笼走过,里面关着的是两只感觉不爽的老鼠。Tsien看着笼内那两只吃了认知能力增强药的老鼠,摇了摇头,说了一句:“也不是那么聪明。”

[王伟/译 曾少立/校]


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