互动科普

在100多年的历史当中，神经科学大多信奉这样一个主要教条：成年人的大脑是个稳定不变、如计算机般的机器，有着一成不变的记忆和信息处理能力。根据这个说法，你可能会失去脑细胞，但绝不会产生新的。否则还能怎么样呢?如果人脑的构造可以改变，我们如何能记住东西?就此而论我们如何维持一个恒定的自我呢?

虽然皮肤、肝脏、心脏、肾脏、肺脏和血液都在一定程度上可以产生新细胞来替代受损的旧细胞，但直到最近，科学家还认为大脑和脊髓组成的中枢神经系统没有这种再生能力。因此，神经科医生对病人只有一个忠告：“不要损伤你的大脑，因为那没法修复。”

然而过去5年来，神经科学家却发现，人脑在一生中的确会变化，这种改变可是一件好事。我们和其他人记录到的新生细胞及其相互连接，也许可以提供大脑所需的额外能力，来面对人生过程的各种挑战。这种可塑性提供了一种可能的机制，通过这个机制，大脑在受损伤或患病之后，能够自我修复。这一点甚至可能成为增进正常人思维和感受能力的方便之门。

当然，几十年来神经科学家都在设法对大脑损伤和大脑功能失常进行修复。这类治疗策略主要牵涉替代减少了的神经传递介质——一种在神经细胞(神经元)之间传递信息的化学物质。例如，在帕金森氏病中，患者的大脑丧失了制造神经传递介质多巴胺的能力，因为制造它的细胞死亡了。与多巴胺类似的化学物左旋多巴(L-dopa)，虽然能够暂时改善这种疾病的症状，但不能根治。神经科学家还试图将流产胎儿的脑组织移植移植到帕金森氏病(以及亨廷顿氏病和脊髓损伤等神经病变)患者的脑部，并且取得了一定的成功。最近，一些科学家把眼光转向用胚胎干细胞产生的神经细胞，在适当条件下，可以在实验室培养皿中，将胚胎干细胞诱变成脑部各种不同的细胞【见30页附文】。

虽然干细胞移植具有许多优势，但启动成人神经系统的先天能力来自我修复，更加直截了当。最终前景是医生能够凭藉药物，刺激人脑修复自身的脑细胞，从而重建受损的神经回路。

神经细胞的新生

这正是许多研究人员目前努力要达到的目标。脑能进行修复的希望，产生于40年前开始的一系列令人兴奋的发现。在1960年代和1970年代，研究人员首先证实哺乳动物的中枢神经系统拥有一些先天的再生能力。当时一些研究小组指出，成年动物脑部和脊髓神经细胞的轴突(或主要分枝)，在受伤后能够有一定程度地复原。其他研究者(包括我与同事)后来在成年鸟类、非人类灵长类动物和人类大脑中发现了新生的神经细胞，这种现象称为“神经新生”(neurogenesis)。

其后不久，科学家开始怀疑，如果大脑能够产生新的神经细胞，为什么中枢神经系统在疾病或受伤后，不能更可靠、更完全地自行修复?要知道答案，就必须弄清楚成年人神经正常生成的原因，或者说生成的目的是什么，以及如何增大脑部自行修复的自然倾向。

我们现在知道，大脑细胞的新生不是单一步骤能完成的。“多效性神经干细胞”会在大脑中定期分裂，产生其他干细胞，以及会成长为神经细胞或胶质支持细胞的子细胞。但这些新生细胞为了能发育成熟，必须先摆脱“多效性神经干细胞”的影响。平均来说，只有一半的新生细胞能够成功达到目的，剩余的则会死亡。这种看似浪费的过程，与出生前和幼童期发生的情形如出一辙，因为那时大脑细胞的产生多于所需，以适用发展中的大脑。在那段时期，只有那些与其他神经细胞形成连接的细胞才能成活。

这些存活下来的细胞，究竟会变成神经细胞还是神经胶质细胞，则取决于它们所在的脑区域以及这个脑区域当时发生哪些活性。由干细胞形成的新生神经细胞，需要一个月以上的时间，才能完全具有发送和接受信息的功能。因此，神经形成不是单一的事件，而是一个受到严格调控的过程。

神经新生受到称为“生长因子”的多种天然产生分子的调控，人们正在全力研究这些生长因子。例如，一种首先在昆虫体内发现、称为“音速小子”(sonichedgehog)的生长因子，显示了具有控制未成熟神经细胞增生的能力。相反，另一种称为“凹痕”(notch)的生长因子与一类称为骨生成蛋白的分子，似乎能左右大脑中的新生细胞发育成神经胶质细胞还是神经细胞。一旦新生细胞确定要成长为神经细胞或神经胶质细胞，其他生长因子(如脑源神经营养因子、神经营养素，以及类胰岛素生长因子)就会扮演重要角色，维持细胞的生长并促进其发育成具有功能的细胞[参见第33页附表]。

神经新生在脑子里的什么地方?

目前看来，新生神经细胞不会自然地出现在成年哺乳动物大脑中的每一部位，似乎只有前脑充满液体的脑室，以及一个深埋脑部、以状似海马而得名的脑结构才能产生。研究人员已经证实，注定要成为神经元的细胞，会从脑室迁移到嗅球这一对结构，它能接收鼻子里感知气味的细胞传来的信息。虽然没有人确定为何嗅球需要如此多的新生神经元，但是我们比较容易猜测出为何海马结构需要它们：这个结构对获取新信息是至关重要的，所以在此新增神经元当然可以加强现有神经元与新生神经元之间的连接，增加大脑处理和存储新信息的能力。

曾有少数报道称，在海马和嗅球以外的地方发现了新生神经元，但这些结果还未证实。原因之一是，证明神经新生的存在所使用的研究方法很复杂且不易实施，也许更新、更灵敏的技术可以在成熟脑部和脊髓的其他地方检测到神经新生。当我们了解到更多控制神经新生的分子机制，以及可以调控神经新生的环境刺激后，我们希望能够开发可促进患病或受损的大脑进行自我修复的疗法。

有些神经疾病也许可以通过刺激神经新生来缓解。比如，中风发生于血凝块阻止血液流向某些大脑部位以致供氧不足造成的神经细胞死亡。中风发生后，海马区会出现神经新生，显然就是要产生新神经元来修复这类损伤的脑组织。大多数的新生细胞死掉了，但是有一些会成功地迁移到受损害的部位，而且曾有报道说已经发育为成熟的神经细胞。虽然这种微小修复不足以逆转严重中风的损伤，但对经常不被注意到的轻微中风而言，也许足以帮助大脑恢复。人们目前正试图利用表皮生长因子(EGF)和纤维原细胞生长因子(FGF)来提高这种内源性修复过程，并取得了正面的效果。

遗憾的是，EGF和FGF都是大分子，难以穿过血脑屏障(许多细胞紧密交织而成的网状结构，形成脑血管的内衬)。1999年，位于美国加州桑尼维尔市的Wyeth Ayerst实验室和Scios生物技术公司中止了FGF治疗中风的临床试验，部分原因就是FGF无法进入脑部。但一些研究小组准备克服这个困难，通过将FGF与其他分子结合在一起，骗过细胞将它吸收进去并移送到大脑组织，或者通过基因工程转植出可制造FGF的细胞，再将其移植到大脑。然而，迄今为止这些尝试还仅限于动物实验。

刺激神经新生也可能导致治疗抑郁症的新方法。除遗传诱因以外，慢性压力被认为是导致抑郁症的最重要因素，我们已经知道，压力会降低海马中新生神经细胞的数量[参见本刊64页《平息压力》一文)。当前许多治疗抑郁症的药物，如“百忧解”(Prozac)，会增加实验动物的神经新生。有趣的是，这些药物大多需要长达一个月才能有效果，与神经新生的时间一样长。这个发现导致了一种假说：抑郁症的部分原因是海马中的神经新生减少所致。最近的临床脑部成像研究也证实，慢性抑郁患者的海马有萎缩现象。但是长期服用抗抑郁药物似乎能刺激神经新生：服用几个月这类药物的啮齿动物，海马中出现了新神经元的生长。

大脑：自己修理自己

通过促进神经新生而可能受益的另一种脑病变是阿尔茨海默氏病。最近一些研究证实，将小鼠改造成含有人类易发生阿尔茨海默氏病的基因后，会出现各种神经新生的异常现象。例如，被改造成会产生过量突变形式的类淀粉前体蛋白(amyloid precursor protein)的小鼠，其海马中的神经元比正常小鼠的少。而其他小鼠被改造成携带一种人类蛋白质presenilin的突变基因，其海马中存活下来的神经细胞数目也比较少。如果FGF一类生长因子可以减低这种趋势，它们可能对治疗这类严重疾病非常有用。

目前面临的挑战，是要更多地了解哪些特定生长因子负责控制哪个步骤(如新细胞的生成、新生细胞迁移到正确部位、细胞成为成熟神经细胞的发育过程)，同时也需要了解哪些因子会抑制哪个步骤。如抑郁症这类疾病发生时，细胞分裂减少，所以细胞数量也随之降低，治疗目标就是要发现提高细胞增生的药物或特定疗法。在癫痫症中，虽然新细胞似乎也产生，但迁移的部位不对，因此治疗的关键就是设法纠正跑位错误的神经元。而对大脑神经胶质瘤而言，神经胶质细胞的大量增生，会形成快速生长的致命肿瘤。虽然神经胶质瘤的起因仍然不清楚，但有人推测它们可能源于神经干细胞，因此控制这类干细胞分裂的天然物质，可能是治疗的希望所在。

以中风而言，细胞会死亡或无法成熟，因此找出哪些生长因子可以支持神经细胞的生存，并引导未成熟细胞成为健全的、连接良好的神经元，就显得非常重要。而诸如亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森氏病这类疾病，死亡的细胞种类非常特殊，因而产生特殊的认知与运动症状。作为初步研究，这些疾病可能是最容易的目标，因为导致这类疾病的细胞就位于脑部可以精确定位的区域。

一个重要的顾虑是，如何控制特定的疗法来促进神经新生的程度，因为新生神经元过量产生也是危险的。例如，在一些形式的癫痫症中，神经干细胞不停地分裂，超过了新生神经元可以产生的有用连接的数量。神经科学家推测，这些异常细胞不但出现在错误的地方，而且也不成熟，因而造成脑部线路连接异常，导致癫痫发作。而用来治疗中风、帕金森氏病和其他类似疾病的生长因子，也可能会促进神经干细胞不适当地分裂而引起类似的症状，因此，研究人员必须首先了解如何使用生长因子去引发生长、把新生细胞迁移到特定部位，或使它们成长为成熟细胞。

在治疗脊髓损伤、肌萎缩性侧素硬化(ALS)或多发性硬化症过程中，治疗策略可以是促使干细胞产生一种称为寡突细胞的神经胶质细胞亚型。这些细胞对神经元之间的连通至关重要，因为它们包裹在神经元的长轴突之外，使长轴突隔离，因而阻止了轴突携带的电信号消散。有研究指出，脊髓中的干细胞有能力制造为数不多的寡突细胞。我与同事及其他研究小组，也已利用生长因子来诱导脊髓损伤动物体内寡突细胞的增生，结果有疗效。

新药是如何炼成的?

海马中神经新生最显著的方面之一是，经验能够调节细胞分裂的速度、新生神经元的成活以及将它们与现存神经线路结合的能力。例如，从一个简易笼子移入一个带有转轮和玩具的大笼子的成年小鼠，其神经新生的程度会明显增加。我实验室的Henriette van Praag发现，让小鼠在转轮上做运动，就足以使其海马中细胞分裂的数量将近翻一番，新生神经元的数量也明显增加。令人感兴趣的是，有规律的体力活动(如跑步)也能减轻人类的抑郁症状，这可能也是激活了神经新生的缘故。

一旦神经新生能够在一种受控的方式下发生，就可能完全改变我们对脑疾病和脑损伤的看法。我想象有朝一日我们会用有选择性的药物来刺激神经新生到适当阶段，以改善特定的病症。这种药物治疗，要与提高神经新生并促进大脑特定部位与新生细胞结合的物理治疗相配合。这些潜在的疗法，给数百万遭受神经疾病和脊髓损伤的人带来了巨大的希望。神经新生与增强心智活动和运动之间的关联，也表明通过选择精神上具有挑战性而身体上具有活力的生活，人们有可能降低神经疾病的风险，并强化脑部的天然修复机制。

同样令人兴奋的是，身体健康的人有可能通过刺激其大脑生长新神经元来使自己变得“更加键康”。可是，寻求大脑益智的人们不太可能愿意定期接受生长因子的注射，因为生长因子不能口服，并且进入血液后很难穿过血脑屏障。科学家目前正在寻找能制成药丸的小分子，它能启动人脑中的生长因子基因，从而促使脑细胞制造多于正常的因子。如位于美国马萨诸塞州剑桥的Curis公司，已经设计出一种可以调节“音速小子”合成的小分子；音速小子在神经发育过程中有作用。其他公司也已生产出类似分子，将来有可能成为药物。

另一种有关基因疗法和细胞移植的策略，也可以用于提高大脑的性能。在这种情况下，研究人员将在实验室中通过细胞基因改造成可以大量生产特定生长因子的细胞，然后将它们移植到人脑的特定部位。换句话说，科学家可以将制造各种生长因子的基因嵌入病毒中，然后将这样的病毒运送到脑部的细胞内。

但是我们一点也不清楚上述各方法是否真的能提高正常健康大脑的能力。少数用神经生长因子进行的动物研究，暗示加入生长因子可能反而会扰乱正常的大脑功能。大脑可能需要一种微妙的平衡，好东西太多与太少都能造成问题。生长因子可能造成肿瘤，而移植的细胞可能不受控制地生长而引起癌症。这种风险对于患有亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的悲惨患者来说或许可以接受，但对健康人就难说了。

增加大脑功能的最佳方式，可能不是药物或细胞移植，而是生活方式的改变。正如其他许多器官一样，大脑对于体育锻炼、良好的饮食习惯和充足的睡眠反应积极。我们已经知道这些方式能够提高正常大脑功能，而且副作用少，不太可能出问题。我估计，如果更多人知道良好的饮食习惯、充足的睡眠和体育锻炼能够增加大脑特定区域神经连接的数量，因而提高记忆与理解能力的话，他们就会更好地照料自己的身体。

最后需要考虑的是我们生活和工作的环境。越来越多的实验证据显示环境能影响大脑的构造。这也为建筑学打开了一扇希望之门，暗示着未来的住宅和办公室设计，有可能从增强大脑功能的观念出发，提供富于刺激的环境。

然而更直接的是，如果科学能更好地了解大脑和脊髓自我修复的功能，它将成为我们时代的重要成就之一。未来的神经科医生或许可以通过策略性地活化大脑自我修复与自我增强的方法，来扩展他们自己的能力。

[王伟／译 李子／校]