互动科普

那是春季的第一个美妙周六，当时我正在照看着孩子们。我们在小区绿地附近的商店闲逛时，我的呼机响了，是Lawrence Cohen打来的。他是一位卓越的心脏病专家，也是我在耶鲁大学的同事。Cohen平常沉默寡言，可这时候却言语急促，都快疯了:"John，快来帮我。马上到急诊室来。John，她就要死了!她就要在我面前死了!”

    Cohen感到特别痛苦，因为自从该妇女的丈夫到耶鲁大学执教以来，Cohen已经跟踪她的病情达3年之久，她就像是Cohen家庭中的一员。她名叫Carmela，今年32岁，患有马凡氏综合征。这是一种结缔组织疾病，患者容易产生胸主动脉瘤(把血液从心脏运经胸腔至腹腔的大动脉上段出现的危险膨出)。若不治疗，这些动脉瘤能够逐渐长大直到破裂，破裂往往是致命的。唯一的治疗方法是在破裂之前手术，用人工合成血管替代受损的区域。但是手术本身也有风险，因此内科医生不到万不得已不会请外科医生进行手术。因为Carmela的主动脉只有中度膨大，Cohen一直没有建议外科手术治疗。

然而，这个周六的上午，Carmela因为严重胸痛来到急诊室。CT扫描和超声心动图显示主动脉出现夹层：血液从动脉壁内膜裂口渗漏，引起动脉壁内层和外层分离，夹层已经累及主动脉全长。夹层本身就是致命的，因为它能引起血液堵塞或转向，使心脏和其他器官氧供和营养供应严重受损。但是这还不是最糟糕的地方。扫描还显示Carmela的心包腔（心脏周围的囊腔）内有积血，看来夹层已经破裂。她时而清醒时而昏迷，血压一直在下降，已经出现休克状态。她需要立即手术治疗。

我把孩子们交给邻居看护，飞身赶往医院。我和我的手术小组用达可伦制成的人工血管替换了Carmela的主动脉薄弱部位。达可伦是一种纤维织物，可被织成坚固而有弹性的管子。我们还置换了被破坏的主动脉瓣，后者通过开闭控制血液流出的心脏。术后Carmela的情况很糟，但是她最后还是挺过来了，并一步步恢复。

每次晚查房时，我都会跟Carmela的丈夫John Rizzo讲她的病情。当她渐渐好转之后，我们的谈话已转为更普遍的科学话题，特别是有关动脉疾病方面的问题。

原来Rizzo是一位经济学家，供职于耶鲁大学公共卫生学院流行病学组，是数据分析和管理方面的专家。他对我们研究小组的工作非常感兴趣，自从Carmela被送到我们医院抢救那天起，接下来的10年里Rizzo已经帮我们建立起一个数据库，这个数据库包含我们接诊的全部胸主动脉瘤病人的病历。目前我和同事已拥有3000例以上这类病例的电子信息，包括大约9000病人的随访资料（对这些病人的工作量合计后得出）。据我们所知，在这个疾病上我们建立的数据库是最大的。

广泛的临床资源使我们能够进一步研究胸主动脉瘤的发生学，特别是它们的生长速度，如何判断何时出现危急情况以及它的易感人群。这些认识可以帮助内科医生决定何时应采取治疗以避免出现灾难性事件，就像那个周六Carmela被送往急诊室一样。

悄无声息的潜伏杀手

作为一名心外科医生，我非常关注那些对心脏产生损害的疾病，如胸主动脉瘤。动脉瘤可以发生于任何动脉。多数动脉瘤发生于主动脉下段（或者称腹主动脉），这段动脉行走于横隔与盆腔以上区域，在盆腔与腹腔交界处腹主动脉分成两支把血液输送到下肢。其他研究人员的研究已经揭示腹主动脉瘤的发生、产生夹层和破裂的机制与胸主动脉瘤相似。

发生于主动脉的动脉瘤是最致命的。美国每年由1.5万名以上的病人死于主动脉瘤破裂或夹层形成——比艾滋病死亡人数还高。爱因斯坦、美国排球明星海曼、佛罗里达州大学篮球运动员Ronalda Pierce以及演员Lucille Ball、George C. Scott和John Ritter都死于胸主动脉瘤。那些患有马凡氏综合征的病人特别容易发生胸主动脉瘤。医学历史学家暗示林肯总统可能就死干这种疾病。在手术治疗开展之前，这种病人绝大多数进入中年就死亡了。这样的话，即使林肯总统没有被暗杀，也很可能因为该病而英年早逝。

主动脉瘤发病非常隐蔽，因为他们是悄无声息的潜伏杀手。血管可以膨大成气球一样而不会引起疼痛。确实，大多数人是因为其他疾病做检查的时候发现动脉瘤的。用超声检查心脏杂音时或者CT扫描以评价慢性咳嗽时，医生会发现血管膨出的现象。大多数情况下只有当动脉瘤破裂或者发生夹层的时候才会引起疼痛，而且疼痛非常剧烈：伴随动脉瘤破裂或者夹层出现的刀割样撕裂状疼痛，当进行疼痛量级测试时，常被病人描述为比分娩或者比肾结石更加严重。

发生这类事件后存活的可能性通常很小。动脉瘤破裂通常很快使病人死亡。然而，在某些幸运的情况下，临近组织可以压迫填补主动脉的裂缝以维持结构完整，待病人有足够时间被送往医院。对于主动脉瘤夹层，存活机会取决于夹层发生的部位。若不治疗，那些发生于升主动脉（从心脏出来的那段动脉）的夹层在几个小时至几天内使人致命。该部位撕裂能导致主动脉瓣功能丧失，引起休克或者堵塞冠状动脉，引发心脏猝死。降主动脉走行于胸腔后侧，其形成夹层的危险性相对较小，他们发生破裂的可能性不像升主动脉那么大，发生的并发症也与后者不同。

手术能够预防主动脉瘤破裂或者夹层形成，但是替代主动脉是个非常大的手术，其对身体带来的伤害与动脉瘤本身不相上下。手术涉及心脏停搏，通过心脏体外循环机分流血液。某些情况下，根据动脉瘤的位置不同，外科医生必须完全切断血流，将病人体温从37摄氏度降到18摄氏度以降低新陈代谢，预防修复主动脉过程中发生脑损伤。尽管绝大多数病人术后情况良好，该手术本身有带来脑卒中、瘫痪和死亡的危险。

为了评价是否需要进行这样危险的手术，内科医生必须了解动脉瘤发生破裂或者夹层的可能性到底有多大。一般来说，大动脉瘤比小动脉瘤的危险性更大。但是当Carmela发病的时候这方面数据非常缺乏。尽管已有300多篇文章论述了如何进行主动脉替换手术，但是在需要手术干预前主动脉瘤的发生和发展方面，我们所能获得的有用信息非常少。也就是说，动脉瘤的生长速度有多快，在不同尺寸的时候它们破裂或者产生夹层的可能性有多大，这些方面我们了解很少。例如，Carmela的主动脉夹层直径已有4.8厘米——这个尺寸相对较小——这就是为什么她的病情变化如此不可预测的原因（正常的胸主动脉直径在2.5到3.5厘米左右。）因此我们推测，关于动脉瘤生长速度和稳定性方面的问题将成为我们开展研究的一个很好的切入点。

阈值出现

为了帮助我们从临床数据库中提取这些信息，Rizzo首次开发了一种复杂的统计学技术，使我们能够准确了解动脉瘤的生长速度。我们发现，大多数动脉瘤的生长速度出奇地慢：每年仅生长0.12厘米。这样，一般动脉瘤扩大1厘米需要10年时间。这个发现提示，在人群发现的动脉瘤，其实在他们刚成年或者更早的时候就开始生长了。

Rizzo的统计学方法还使我们能够评价不同大小的胸主动脉瘤发生破裂或者夹层的可能性。我们对最后的结果感到吃惊。根据我们的数据，当升主动脉瘤的直径达到大约6厘米（大概相当于饮料罐的直径大小）的时候，发生破裂或者夹层的可能性剧增。超过30%的病人，当他们的动脉瘤直径达到这一尺度时经历过灾难性的并发症，即动脉瘤破裂或者产生夹层。对于降主动脉瘤，当直径达到7厘米的时候危险性才急剧地升高。

这些数字代表终身发生并发症的危险性：即代表一定大小的动脉瘤发生破裂或者夹层的机会，尽管这个数字并未显示危机何时会发生，但是动脉瘤患者更感兴趣的是这些并发症的发生率有多大。换言之，动脉瘤在往后的岁月里是否会对他们造成伤害。

计算这种概率需要病例。我们最近收集了足够的数据，并开始进行恰当的统计学分析；这批数据汇总了发生于胸主动脉各个部位的动脉瘤资料，其中2/3病人的动脉瘤发生于升主动脉。我们发现，在动脉瘤直径从4.0厘米生长到5.9厘米的过程中，发生不良事件的概率逐年增加；在主动脉直径达到6厘米之后，发生危险的概率骤增。例如，我们发现对于直径6厘米或者更大的胸主动脉瘤，一年内发生破裂、夹层或者病人死亡的危险性骤增至令人惊愕的15.6%。许多癌症的年死亡率也没有那么高。

根据这些观察结果，我们建议，升主动脉瘤应在长到6厘米之前手术切除。对于大多数没有家族史的动脉瘤患者，我们建议动脉瘤长到5.5厘米的时候就应该手术切除。对于降主动脉瘤，如果病人健康状况良好，甚至可以等它长到6厘米的时候手术。但是如果病人很虚弱，我们有时候拖到它长到6.5厘米的时候才手术。对于马凡氏综合征患者或者有动脉瘤相关疾病家族史的病人，针对上述各种情况，我们将手术时机适当提前，因为这些病人的动脉瘤发生威胁生命的并发症时间更早。我们相信，利用这些标准，应该能够预防绝大多数动脉瘤破裂和夹层形成，同时避免将病人过度地或者过早地置于主动脉瘤手术的危险中。在手术处理动脉瘤之前，内科医生尚可利用药物控制血压和降低心率，以降低作用于膨出的动脉壁的压力，从而保护主动脉。

腹主动脉的直径小于胸主动脉，腹主动脉瘤破裂时的大小通常小于胸主动脉瘤。因此，对于腹主动脉瘤，通常在较小的尺寸时内科医生就建议外科介入。一些权威人士认为，女性在长到4厘米、男性在长到5厘米时就应手术切除，建议把这个标准作为一般的指导方针。

家族研究

医生若能知道哪些没有症状的人群有发生动脉瘤的危险，以便动脉瘤能够被早期发现、密切监测和适当治疗，就可以拯救更多的生命。马凡氏综合征是一个广为人知的报警信号:许多马凡氏综合征患者非常担心自己患主动脉瘤，但是伴随马凡氏综合征的动脉瘤患者只占全部动脉瘤患者的5%，其余的95%病例属于特发性动脉瘤——他们的发生原因尚未清楚。

内科医生一度认为动脉瘤是由动脉粥样硬化引起的，后者是指脂质斑块在动脉壁的累积。但是我们发现，事实上升主动脉瘤患者较普通人群更少发生动脉粥样硬化，因此对那些病例而言，脂质斑块沉积很可能不是发病原因。另外一方面，发生在降主动脉和腹主动脉的动脉瘤常常伴随斑块遍及主动脉及其分枝，这一点提示动脉粥样硬化很可能确实促进了这些动脉瘤的发生。

我们的数据库已经揭示，大多数胸主动脉瘤有某种强烈的遗传因素，发生于腹主动脉和脑动脉的动脉瘤也如此。通过回顾家族史，我们惊奇地发现，很多动脉瘤患者报告有亲戚患动脉瘤或者有年轻的家庭成员发生碎死。后者通常使人想起心脏骤停，但是很多情况下通过尸检会发现死于动脉瘤破裂。在我们分析的500个家族图谱中，大约20%表明有动脉瘤家族史。在大多数家族，这种特点非常显著——换言之，一个人仅需要从双亲任何一方继承“动脉瘤基因”就可患病:我们调查的其中一个家庭，父亲把主动脉疾病遗传给了所有的4个孩子。其他家庭也显示了不同的遗传模式，提示不止一个基因参与动脉瘤遗传易感性。

如果造成动脉瘤遗传易感性增加的遗传标志物能够被鉴定，那么也许有一天内科医生可能利用简单的血液检测就能查明那些需要密切监测的人群——比方说，通过CT扫描或者超声波动图——从而早期发现动脉瘤，决定手术的最佳时机。如果能够发现真正的缺陷基因，那么研究人员甚至能够找到有效的治疗方法，以特异性对抗他们的不良作用——通过抑制那些基因编码的不合需要的蛋白质功能从而潜在地降低或者阻止动脉瘤的生长。

    为了更好地检测并且最终改进治疗方法，我们已经开始与美国加州的Celera诊断技术公司合作，以搜索与主动脉疾病相关的遗传标志物——单核苷酸多态性(SNPs)。SNPs指某一人群不同个体之间存在的相差一个单核苷酸或者编码字母的DNA序列。James  Devlin,  OlgaIakoubova和他们的Celera研究小组目前正在比较我们收集的500个胸主动脉瘤病人和500个健康个体(那些病人的配偶)的DNA样本。利用自动化设备，他们将扫描大约1.6万个基因区域以搜索SNPs，那些SNPs在病人出现的频率较正常对照者高。

    我们初步的工作已揭示许多可能预示动脉瘤危险性增加的SNPs,目前我们正继续沿这条线在我们庞大的病人库里搜索。此外，我们正在欧洲进行一项相似的动脉瘤研究，以确信我们的研究发现在不同的人群也能适用。

什么地方发生错误?

    一旦我们鉴定出那些动脉瘤相关的基因SNPs，我们就能辨别那些基因编码的蛋白质，并且了解他们如何促成主动脉发生疾病。但是研究人员已经对一些可能参与发病的蛋白质有所了解。例如，我们知道大多数主动脉瘤病人，膨出部分的血管壁同健康的血管相比，缺乏弹性纤维和胶原。这些蛋白质共同维持动脉的韧性和弹性。导致此病的缺陷可能发生于编码这些蛋白质的基因，也可能发生于调节合成或者维持弹性蛋白和胶原的那些基因。

    导致马凡氏综合征的遗传缺陷通常阻碍编码原纤维的基因，原纤维是一种与弹性蛋白结合形成弹性纤维的蛋白质。结果，原纤维的合成和沉积被破坏，导致主动脉壁变薄弱，容易形成动脉瘤。然而至今仍不知道，对于非马凡氏综合征的动脉瘤患者，原纤维基因突变是否也常见。

    我们最近发现，有证据表明主动脉壁某种酶过量可能引起动脉瘤的发生和生长。所有血管都含有一类被称为金属蛋白酶(MMPs)的酶，它能够吞噬衰老的蛋白质以便新蛋白合成。同一血管还含有抑制性蛋白帮助包围住MMPs。在健康的主动脉壁，这些蛋白质的活性取得平衡，结果保持蛋白质的更新恒定。相比较之下，从动脉瘤患者体内取出的主动脉节段，我们发现，有两种类型的金属蛋白酶表达过量，一种抑制性蛋白表达量下降。

    这种平衡失调能够导致主动脉壁的蛋白降解增强，其中包括弹性蛋白和原纤维。这样可能通过降低血管壁的强度促进胸主动脉瘤的形成。有一个病人的主动脉壁变得非常薄，以至于透过血管壁就能看清楚尺子上的刻度。其他科学家也发现了金属蛋白酶活性过高的证据。 这些发现提示，能够阻断金属蛋白酶活性的药物也许可以阻碍主动脉瘤的生长或过早破裂。但是有关这方面概念的研究才刚刚开始。

我们最近跟耶鲁大学同事George Koullias合作，开始评价扩张后主动脉的力学方面性质，以便更好地了解为什么当主动脉瘤增大时变得更加危险。手术切除动脉瘤之前，我们对其直径、瘤壁厚度以及心脏收缩和舒张时的血压进行测量。通过这些参数我们能够计算出血管的力学性质。

我们发现，当主动脉膨大时，它的可伸展性——或者说伸缩的能力——降低了。我们还证明当升主动脉瘤随着时间推移慢慢生长，当直径达到6厘米时——该临界值与我们研究动脉瘤行为学时遇到的一样——血管壁就会变得跟一根硬管子似的。血管变硬后，导致随着每一次心脏搏动，血液对主动脉壁造成的压力都最大限度地被主动脉壁吸收。这一点有助于解释为什么当动脉瘤长到直径6厘米时，麻烦便随之而来了。

伸展性下降使主动脉瘤开始面临灾难。但是什么因素导致灾难发生?我们开始对易感个体在某个特殊时刻引起动脉瘤发生夹层的特异性事件进行分类。通过调查我们的病人数据库，我们发现近四分之三的病人事后回忆，在动脉瘤发生夹层之前他们有过极度情绪波动或者猛烈的体育运动的情景。这些事件的共同特点是他们都可引起血压的突然升高，导致薄弱的主动脉撕裂。对于一些体育运动(例如举重)，我们有特别的证据来证明这一点。确实，这项运动能够对动脉瘤施加很大压力，以至于即使瘤体还没达到6厘米也可能引发灾难。我们们有理由推测其他能引起血压突然升高的事件也能引起动脉瘤破裂，尽管目前还没有找到直接证据。

19世纪一位著名的内科医生William Osler曾经说过“没有哪种疾病能像主动脉瘤一样有助于医生在临床上保持谦恭。”今天对主动脉瘤生物学和行为学方面的研究——从促进动脉瘤形成的遗传易感性，到引起破裂或者撕裂的运动性或情绪性事件——能帮助我们稍微改善一下这种境况。

至于Carmela，她术后的健康状况一直良好，并且又开始艺术家的工作。她说：“我知道这听起来像陈词滥调，但我感觉自己被赋予了第二次生命”——而她的父亲并没有这样的机会。他34岁的时候死于主动脉瘤破裂。我们希望，受Carmela在那个可怕的春天发生的危机激发而启动的研究，能够给众多像她一样的动脉瘤病人以同样的机会。

[蒋青伟/译  曾少立/校]