互动科普

老鼠大战

自然选择选出最好的抗体来对付入侵的微生物，它也决定了谁能在竞争中幸存下来并将那些分子抗体作为药物出售

Gary Stix

单克隆抗体是生物技术复兴的亮点，但有着“魔术弹”之美喻的单克隆技术一直就像从一支瞄不准的枪里打出的子弹，并没有显示出巨大威力。直到20世纪90年代晚期，这种状况才有所改变。

单克隆体是结合到特定抗原（也就是一种分子例如细菌、病毒和癌细胞）的专一抗体的完全拷贝。它能够引起免疫系统的一系列反应从而杀死入侵者或者使它们呈中性。尽管单克隆体极有潜力成为目标高度准确的药品，但它却没能够实现预想。老鼠体内产生的抗体在植入人体后，会引起人体的免疫排斥反应，这使得它们还不能作为药品使用。

试图消除这种技术缺陷的竞赛在单克隆技术发起者中间引起了激烈的竞争。这场竞赛有力说明，对生物技术公司的生存而言，如何经受法律纷争比科学技术威力更为关键。鉴于鼠抗体技术的早期失败，许多研究者提出培育一种转基因鼠，该转基因鼠生成的抗体大部分是人源的而一小部分是鼠源的。在理想情况下，携有完整人体抗体基因的转基因鼠会产生完全人源化的单克隆体。然后分离该抗体生成细胞，以源源不断地生产大量的抗体。

1989年，纽约市Sloan—Kettering癌症中心的博士后Nils Lonberg就被当时还位于加利福尼亚旧金山南部的GenPharm国际公司聘用来培育这种鼠。90年代早期，Nils Lonberg小组艰难地挑战几个技术难题：他们得设法让老鼠用于产生自己抗体的主基因处于不活动状态，然后再将人类的基因植入老鼠体内。他们只能希望移植到老鼠体内的人类抗体基因（不同于鼠类抗体基因）能够顺利地进入成熟期，以使产生的抗体得以和抗原结合得足够紧以体现其有效性。

他们的工作进展得非常顺利。Lonberg说：“我们非常幸运没有遇到什么问题。我们没有办法保证鼠类和人类基因的差异不会产生什么严重的后果，但我们只是不得不击尝试。”在1993年末举行的行业会议上，他们迎来了事业的顶峰时刻。当时Lonberg展示了一只能产生出完全人源化抗体的老鼠。这种抗体与靶目标间的亲合力极大。GenPharm公司的主要对手——加利福尼亚福斯特市的Cell Genesys公司当时还没有取得这样的成就。

这次展示无疑是GenPharm公司的公开宣言，表明它已经参与到这场竞赛中并且已在生产人源化抗体的鼠类培育技术领域取得了领先地位。那次会议后不久，GenPharm公司就计划发行首期公众股票，以筹集必要的资金来进行单克隆抗体药物的临床试验和建设必要的生产设备为医药公司伙伴提供抗体。

1994年2月1日、也就是GenPharm公司申请发行首期公众股票前几天，Cell Genesys——靠走向市场获得了资金注入的公司，将GenPharm公司告上了法庭，罪名是GenPharm公司窃取了其有关使老鼠基因不活动的商业秘密。Lonberg说：“很明显，它们在技术上落后于我们而资金却比我们雄厚。就资金来说，我们已快弹尽粮绝，我们有110名员工，公司日常开销相大。我们想象不出我们为什么被指控，我们并不把这个指控当一回事。技术层的人员认为这个指控太荒谬，但它还是使我们的公开融资计划受到冲击。现在从风险投资商那里筹集资金越来越难了。”

公司只留下了技术骨干，解雇了其他所有员工，并且开始寻找买主来收购公司，但是这场官司却成了拦路虎。从某种意义上蜕．当时的GenPharm公司只剩下15000美元的现金并且还欠律师和银行一大笔费用，只得靠实物交换度日：它为另一家生物技术公司照料鼠笼以换取一块实验室的空间，它还进行一次紧急拍卖会来处理家具、实验室设备和专利。斯坦福大学的一位发育生物学教授来到拍卖现场，他仔细摆弄一架外科显微镜看是否有可能作为他孩子的玩具。

那时的GenPharm公司卷入了一宗反托拉斯诉讼和与Cell Genesys公司的两起专利诉讼。就在1997年初那次审判前的两个星期，Cell Genesys公司突然撤消了诉讼，据称是因为GenPharm公司获得了一项专利，奠定了GenPharm公司的知识产权优先地位。几个月内，两家公司达成了一项相互特许协议，这使得它们能够相互使用彼此的专利技术。在此期间，GenPharm公司也撤回余下的诉讼。作为协议的一部分，Cell Genesys和它的一个合作伙伴同意付给GenPharm将近4000万美元。它们曾经是法庭上的冤家，现在随时准备着分享这座潜在的技术宝矿将会带来的巨大利益。

GenPharm公司的技术成功挺过了这场危机，并成为了生物技术的最热门领域中的举足轻重的一员（如果不是首家的话）。在这场危机过后，公司急切需要现金来兑现一个风险投资公司对它的投资者应尽的义务，于是它开始寻找买主。Lonberg说，“我们很快就要开始出售公司了。”

1997年秋天，新泽西州安嫩代尔的抗体生产公司Medarex收购了GenPharm公司。这笔交易使得Medarex公司得到了在诉讼纠纷期间无法得到的生产设备和其它的一些资源。Lonberg现在是Medarex公司的科学主管，是唯一自转基因鼠计划实施来一直从事此项研究的人士。现在回想起来他都还感到很难受，最终的结局并非是我们胜出了，而是Cell Genesys公司取得了战略上的胜利，它用诉讼来占有了他人的技术。”

Cell Genesys公司利用它的转基因鼠技术在加利福尼亚州弗雷蒙特成立了一家单独的Abgenix公司。Abgenix公司驳斥了关于它运用官司来取得先进技术的说法。该公司说科学鉴定表明它研制出的老鼠肯定比Medarex公司的好。

究竟谁有道理已不重要了。对于抗体领域的死对头Medarex公司和Abgenix公司来说，结局成了双赢。单克隆技术已经蓬勃发展起来了。目前有90多个单克隆抗体在临床试验中，这些抗体大都使用较老的技术，即抗体中还保留一些鼠类的特性。大约有10个单克隆抗体，其中包括用于乳腺癌和非何杰金氏淋巴瘤治疗的药物已成功走向市场，估计2001年它们创造了21亿美元的总收入。这个市场会逐渐扩大，到2004年会创造总额超出50亿美元的价值。

完全人源化抗体在免疫原性以及开发速度和成本方面体现出的优势，已经将Lonberg的研究工作从濒临绝望的困境中挽救了回来。从1998年开始，Medarex公司开始同大型医药公司及生物技术公司建立伙伴关系，为后者提供能产生单克隆体的转基因鼠。到2000年，它几乎每一个月就同一家公司达成协议。除了它自己进行一些药物的临床试验外，它现在有31个合作伙伴。去年，转基因鼠技术使得Medarex公司又推出了总市值高达4亿美元的股票。产生人类抗体的转基因鼠在实现神奇的有魔术般效力的药物方面谱写了重要的篇章。但是Lonberg的坎坷经历也肯定了免疫学家和诺贝尔奖获得者Paul Ehrlich对这一发展前景的疑虑。20世纪初，Paul Ehrlich构想出对付疾病的“魔术弹”概念。他说：“像抗体那样只影响有害物质并具有神奇效力的物质，不是那么容易找到的。”Ehrlich说得可能有道理，只是可能不是他所考虑的技术方面的原因吧。

 【陈怀东／译 冉隆华／校】