互动科普

在一些政府实验室和其它实验室，科学家正在寻找能延长生命增强青春活力的药物。限制热量吸收的研究已初现端倪

撰文／MarkA．Lane，DonaldK．Ingram和George S．Roth

研究已经发现热量限制(Caloric Restriction)可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命周期。其原因，一种解释是它减少了氧自由基对细胞造成的损伤。每个人都渴望能健康地多活几年，但要长期坚持节食却很难做到。能否研制出一种药丸，让人们无须忍饥挨饿，也能达到与热量限制(Caloric Restriction)相同的生理效应，从而延缓衰老。

今年5月，衰老问题的研究人员在专题讨论方面特别提到，市场上至今没有任何药物被证实可以延缓人体衰老。衰老是由于随着年龄的增长，机体的分子和细胞损伤不断积累造成的。但是另一方面，如果食用一种低卡路里的营养均衡食物，却在许多种动物中取得了令人难以置信的效果，不但寿命延长了，而且健康状况进一步改善。这些发现表明限制热量吸收有可能延缓人的衰老。

不幸的是，为了实现这一诱人的目标，人们将不得不减少大约30％的热量摄入，相当于每天从2500卡的热量减少到1750卡。只有少数人能够坚持这样苛刻的饮食要求，尤其是常年如此。但是，如果有一种药丸可以模仿人少吃的生理效应，而无需让人忍饥挨饿，情况将会怎样呢?这种所谓的热量限制类似物能使人长期保持健康，延缓与衰老有关的疾病(如糖尿病、动脉硬化、心脏病和癌症)发作吗?

在啮齿类动物的研究中发现了一种化学物质似乎产生了许多热量限制效应之后，我们在20世纪90年代中期首先提出了这一问题。从此，就和其它一些研究人员一直在寻找可以安全地在人身上起到相同作用的化合物。尽管还未找到，但是我们的多次尝试，提供了许多信息，并为热量限制类似物(或称CR)的最后成功开发点燃了希望。

限制热量摄入的益处

由于渴望更好地了解限制热量吸收对身体的影响，驱使我们寻找CR类似物。科学家首次认识到这一实验的价值是在60多年前，当时他们发现食用低热量饮食的老鼠，其平均寿命比自由式喂养的老鼠更长，这一现象在老年的鼠中，其普遍性有所下降。尤其值得注意的是，在对照组中一些经过这类处理的动物，其寿命超过了活得最长的动物，这表明不仅仅是平均寿命，最长寿命(可以达到的最老年龄)也增加了。各种干扰物——如抗感染药物，可以增加种群的平均寿命，但是只有减缓身体衰老进程的方法才能增加最长寿命。

老鼠身上的这些实验发现已多次在其他动物那里得到重现，从酵母、果蝇、蠕虫、鱼、蜘蛛、小鼠到仓鼠。到最近为止，许多研究还仅限于遗传属性不同于人类的短寿命动物，但是，正在进行的与人类有密切关系的2个物种——恒河猴和鼠猴的长期研究表明，灵长类动物对热量限制的反应几乎等同于啮齿类动物。该项发现让我们乐观感到这可能比CR类似物更有助于人类。

猴计划——20世纪80年代后期由美国国家衰老研究所我们组成的研究小组和90年代初威斯康星州麦迪逊大学的一个分组所倡导——表明，与按正常方式饮食的控制组动物相比，限制热量吸收的猴，其体温和胰岛素较低，某些随年龄增长呈下降趋势的荷尔蒙，仍维持在较年轻的水平(如硫酸脱氢表雄(甾)酮[DHEAS dehydroepiandrosterone sulfate])。

这些动物的与年龄相关疾病的危险性指标也有改善。例如，血压和甘油三酸酯水平更低(表明患心脏病的可能性降低)，血糖水平正常(表明患糖尿病的危险性下降，血糖水平偏高是糖尿病的显著标志)，而且，我们近期的研究结果表明：持续15年一直限制热量摄入的恒河猴患慢性病更少，正如危险数据显示的一样。一旦我们知道摄入低热量食物可以增加猴的平均寿命和最高寿命，它们和其它猴一定会活得更长：恒河猴通常活24年，有时达到40年；鼠猴通常活大约19年，也可能达到28年。

“新陈代谢”的进程改变了

在1995年以前，我们想知道限制热量后引起的许多生理和生化变化如何延缓了哺乳动物的衰老。在众多原因中，我们认为细胞新陈代谢的变化可能是关键，通过“新陈代谢”身体从血液中吸收营养物质并将它们转化成可供细胞活动需要的能量物质。我们强调新陈代谢，部分原因是因为热量限制的好处很明显依赖于进入身体进行加工的全部营养物质的减少；而且限制热量吸收影响了大量组织的衰老，这意味着它改变了由所有细胞完成的生物过程。几乎没有多少生物过程比新陈代谢更为基础。

我们尤其想知道与糖类新陈代谢相关的变化是否会受益于热量限制。人体消化碳水化合物时形成的葡萄糖，是身体能量的主要来源，也就是说，它是细胞制造ATP或腺苷三磷酸的主要原料，ATP为大多数细胞活动提供能量物质。我们还想知道影响葡萄糖利用的胰岛素分泌和活性变化是否重要。饮食后当血液中葡萄糖含量升高的时候分泌胰岛素，它是向糖打开细胞之“门”的关键。我们强调葡萄糖和胰岛素，是因为它们水平的下降和细胞对胰岛素敏感性的增加，是啮齿类动物和哺乳动物限制热量吸收最一致的特点，一旦限制开始马上就会发生。

就在我们决定通过改变新陈代谢，来验证“限制热量吸收将延缓衰老”这一假说后不久，其它研究人员也开始发表数据，表明糖类和胰岛素的新陈代谢过程将影响寿命。这些发现对我们是莫大的鼓舞，使我们确信：我们的思路是正确的。大量的研究表明：将线虫与哺乳动物中应答胰岛素的基因实施基因突变后，可以明显地延长寿命。最近研究人员发现，降低葡萄糖的摄入或干扰葡萄糖的加工可使酵母延长寿命。在果蝇中，参与新陈代谢的基因如INDY(我还没有死)已经使寿命控制方面受到影响。

啊哈!终于找到了

线虫的实验结果出来后，我们开始查阅各种科技文献，希望在不引起糖尿病或低血糖症的情况下，找到控制胰岛素分泌和敏感性的方法。我们从20世纪40年代的文献开始找，发现在50年代的文献中，提到一种叫2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)的化合物，它曾在啮齿类动物中用于治疗癌症，而且，据报道它可以降低血液中胰岛素的含量。随着文献的进一步追踪，我们确实感到惊讶。

该化合物能明显地产生许多典型反应，从而限制热量吸收——其中包括抑制肿瘤生长(这是一种仅次于众所周知的延长寿命的一种反应)、降低体温、提高糖皮质激素的水平和减少繁殖周期数。如果2DG确实能在动物中模拟限制热量吸收的许多方面，我们认为，在人体内它也将具有同样的作用。

在设计第一个2DG研究方案时，我们查找文献，研究其在分子水平上如何起作用的细节，了解到它干扰了细胞中参与葡萄糖加工的关键酶的功能。该化合物的结构与葡萄糖相似，所以，实际上它也进入细胞，也常被作用于葡萄糖自身的酶改变。但是参与后面几步葡萄糖加工的酶实际上对2DG产生的中间体不能发挥作用。当它试着作用于这种中间体时，它失败了；另外，这种酶作用于正常葡萄糖中间体的能力也受损(见38页图示)。

限制热量吸收，减少了葡萄糖进入细胞的数量，其结果是细胞产生的葡萄糖的副产物减少。一定量的这些副产物是ATP合成器的原料，ATP合成器由位于细胞内线粒体上的一系列蛋白质组成。缺乏这种原料，合成器产生的ATP就少。实际上尽管身体摄入正常数量的食物，但2DG可蒙蔽细胞，使之进入一种类似于限制热量吸收过程的新陈代谢状态。只要产生的ATP数量满足细胞的最低需要，这种降低ATP合成器的活动显然是有益的。

为什么降低ATP合成器的功能有助于抗衰老呢?虽然我们还说不准，但我们有一些说法。长期以来的理论认为：衰老主要是由于自由基的产生。当ATP合成器工作时，身体就释放大量的自由基。这些具有高度活性的分子被认为对细胞各种组分产生永久损伤，包括负责产生ATP的蛋白复合物。也许通过减少ATP产生的速率，2DG和限制热量吸收可以减慢自由基的形成和细胞被破坏的速率。

葡萄糖副产物的减少，可能通过另一种方式延缓了衰老。饮食后，某些副产物有助于诱导胰腺细胞分泌胰岛素，这些副产物的数量减少，有可能限制了胰岛素的分泌，从而降低了身体中胰岛素的非必要活动。胰岛素除了间接的促使ATP合成器的过量工作以外，还会促使心脏病的发作和细胞的非必要繁殖。

我们推测：细胞将ATP合成器中原料的下降，误理解为是食物供应缺乏的信号。细胞通过转换成一种自我保护机制对这种信号产生反应，抑制对细胞稳定和修复不必要的活动——如繁殖，而将其大部分能量用于保持各部分的完整性。如果这种思路是正确的，就可以解释为什么限制热量吸收，可以增加保护细胞免遭过热和其它压力破坏的物质的产生。

采用自我保护机制，反应了有机体对食物短缺所产生的变化。在广为认可的“随意体质”衰老理论中，英国Newcastle大学的Th0masKirkwood指出，生物体在繁殖需建立平衡。当原料充足时，生物体既要保持自身需求又要满足生长和繁殖的需要；但是当食物缺乏时，身体则激发起抑制生长繁殖的过程，优先保持身体的稳定。

试验检测开始了

在检测2DG效应的第一个试验中，我们将低剂量的2DGJJu~IJ老鼠的食物中饲养老鼠6个月。这种食疗可以普遍地降低快速上升的血糖水平(饮食后l2小时测量)、体重和体温，明显降低了迅速上升的胰岛素的水平一一这些发现与限制热量吸收产生的作用一致。有趣的是，一旦调换成新的食物，2DG组和控制组相比就不再吃明显少的食物。因此，这些令人激动的初步结果表明，无需减少食物摄入就可能模拟限制热量吸收所产生的一些效果。

1998年，我们发表了这些结论之后不久，其它小组也开始建立2DG模拟限制热量吸收的许多方法。例如，kentucky大学的Mark P．Mattson及其同事早些时候就报道过，限制热量吸收可以削弱对神经细胞的伤害，而且减少了使用过对脑细胞有毒害性化合物的啮齿类动物的行为缺陷。当针对啮齿类动物采用2DG而不是限制热量吸收时，产生了相同的神经细胞保护作用。

在写这篇文章的时候，我们正在啮齿类动物身上做2DG的长期试验。第一年的试验结果证明了我们先前关于2DG可以少量地降低血糖和体温的结论。我们正在研究当从幼年到死亡低剂量饲养动物的时候，2DG是否可以降低癌症发生率和延长寿命。

迄今为止的研究清楚地提供了一个“概念证据”，即抑制糖代谢可以产生限制热量吸收的许多效应。令人遗憾的是，2DG有一个致命的缺陷，从而无法成为我们所希望的“神奇药丸”。虽然低剂量的2DG是安全的，但当剂量稍有提高或长期食用时，对动物是有毒的。利弊之间的安全区域狭窄是应用于人体的障碍。我们希望这不是CR类似物的一个普遍特征。

前景展望

若长期的研究能够证明抑制新陈代谢可以延缓衰老，那么，研究任务就转变成了寻找一种药物，该药物可以产生与2DG相同的效应，并且其给药程序和药的剂量在一定范围内是安全的。在早期的研究中，有几个候选药物似乎较有希望，例如，美国衰老研究所神经科学试验室的Mattsond小组目前正在研究的碘乙酸(iodoacetate)，在动物实验中，该物质正如2DG和限制热量吸收一样，可以保护大脑细胞免遭毒性物质的攻击；抗糖尿病药物一一可提高细胞对胰岛素敏感性，可能也有效，只要其剂量不至于引起血糖水平太低。

大量的研究集中于糖代谢的变化对寿命的影响，新陈代谢的其它方面应答限制热量吸收可能发生变化。当身体无法从食物中获得足够能量时，它可从其它途径——例如，分解蛋白质和脂肪一一获得能量。针对这些过程的药品单独作用或同干扰糖代谢的药物结合，起到CR的作用。许多在这些过程中发挥作用的化合物已经被鉴定，尽管研究人员尚无法估计出它们作为CR类似物的潜能。产生限制热量吸收主要作用的药物可能发挥更好的作用。在理论上，抗氧化维生素也可能适合这种要求。但是，迄今为止所做的研究表明这种特殊的干预可能不能延长寿命。

不同于大多数最新的抗衰老药物，CR类似物改变了衰老的基本过程。我们旨在开发蒙蔽细胞活化、细胞稳定和修复活性的化合物，这将导致生物体更健康、更长寿。这项工作虽然艰难但不再是不可能的。如果科学家能开发出既具有2DG效应又没有缺陷的药剂，他们最终使人们一举两得——即长寿又健康。

[李兆忠／译  李爱珺／校]