互动科普

虚拟细胞

W. Wayt Gibbs

（《科学美国人》资深作家）

最简单的活细胞都如此复杂，以至于超级计算机模型都不可能完全模拟其行为。不过即使是不完善的模型也能动摇生物学的基石。

最近，三百年的生物学简化论终于达到了成功的顶点。将生命分解成越来越小的构件——从整体到器官，从组织到细胞，从染色体到DNA(脱氧核糖核酸)再到基因——科学家们终于到达极限。他们识别了大多数人类基因组的化学梯级上的每一个分子阶梯。甚至在2001年2月人类基因组序列草图公布之前，一些有哲学头脑的研究人员就开始超前地关注生物学的下一个重要时期——综合论(integrationism)新纪元。

很清楚，计算机建模将是把所有生物化学过程放到一个完整的理论框架内来考察的主要工具。但是，若将研究中的各种“虚拟细胞”看成是一种象征，那么如何最好地利用这些工具，则迄今尚无一致意见。

加州大学伯克利分校分子科学研究所的Drew Endy说：“人们正幻想着这是最后的一步。我们已有了人类生命的全部零件清单。现在，似乎只需将这些部件装配到计算机中并拨动开关就可以揭开医学的全部深邃奥秘。事实上，“没有任何东西可能离真理越来越远。”

Endy深知这项任务的艰辛。1994年，他和威斯康辛-麦迪逊大学的John Yin开始编制一种计算机模型，该模实际上能将一种病毒（T7噬菌体）感染生活在人类肠道中的大肠杆菌的所有已知信息综合在一起。该病毒看起来像一个登月者。当噬菌体要将其DNA注入细菌细胞时，它就用爪样的附属器件抓住细菌的外壁。遗传物质盗用细胞本身的复制工具，迫使其制造噬菌体克隆，并不断重复该过程，直至细菌细胞破解。

En(ty和Yin的模从数学角度仿真了全部56个病毒基因如何翻译成59种蛋白质，这些蛋白质又如何毁灭了宿主细胞以及病毒如何进化出对抗各种RNA药物的抗性。这些都令人难以忘怀。Endy说，如果研究这些方程，你就会发现，尽管它们囊括了实验室15年来的测试结果，“但仍然还有很大的自由度”。这些方程几乎可以用来产生任何一种行为。Endy还说，“一种有用的模型必须能够提供一种假设，迫使建模者去作一次实验。而述模型却没能做到这一点。

在计算机中再现生命的很多早期尝试都遇到了同样的难题。然而仍有多数生物学家仅仅把计算机用来容纳从其自动测序仪和基因芯片分析仪中涌出的巨量数据。他们在杂志上发表的“模型”只是以其最好的理论(中心法则)为基础的简单模仿。中心法则认为，DNA中的一种基因转换成一种RNA，一种RNA翻译成一种蛋白质，一种蛋白质完成一种特定的生物化学功能。

但是，过去几年间已经出现了一种日益明显的趋势，数学素养高的生物学家向过于简单的中心法则发起了挑战，并用计算机仿真寻找更强有力的理论。加州大学圣迭戈分校的基因电路研究组负责人Bernhard O. Palsson说：“我们正在见证生物学的大规模库恩革命”，两年前，Palsson和他人共同刨立了Genomatica公司，该公司正在开发细胞计算机模型，以避免在十分费钱而漫长的药物开发过程中犯某些错误。这样的公司还有几家。

实际上．苏黎世瑞士联邦技术研究院生物技术研究所的James E. Bailey报告：尽管在单克隆抗体克隆、测序、组合化学和自动化技术研究方面耗去了数亿美元，但是，“开发药物的代价却仍然直线上升。”他说，这些技术没有达到希望值的原因之一是，这些技术是基于这样朴素的思想：将仅抑制一种蛋白质的药物送达细胞就能使之重新导向。”中心法则认为，这种作法通常是有效的。然而实际上却十之八九不成功。

Bailey极力主张还应考虑以下情况：尽管基因学家已经利用遗传工程制造出了数百个“基因敲除”细菌株系和小鼠株系来使特定的基因失去活力，然而在很多这类变异体中，敲除基因并没有产生任何明显的异常现象。中心法则也不容易解释仅仅3万个左右的基因怎样表现出无数人类细胞类型的复杂行为。

得克萨斯大学西南医学中心的诺贝尔生物化学奖获得者Alfred G. Gilman说：“我可以描绘一个细胞的所有成分的图形并用适当的箭头将它们联系起来。”然而即使是对于最简单的单细胞微生物，“我或者别的任何人都可以考察这幅图形，然而却绝对不可能预测任何事情。”Baily将微生物学的混沌状态与l6世纪的天文学作了比较。他说：“天文学家有详细描述天体运动和位置的大量档案，但是他们不可能准确地预测行星的运动。他们决不会相信所有的轨道都是椭圆形并可用简单的方程来描述。然而开普勒证明了这一点。现在，我不能断言有任何一个简单的方程适用于细胞的生物学，但是我们应当不断寻求一些统一原理来理顺我们所了解的事实，以便人们更容易理解它们。”

出自更复杂的细胞仿真的一个早期候选原理是稳健度(robustness)原理，目前正在构建之中每一种生命都必须对付温度的剧烈变化、食物供应的变化、有毒化学物质的侵袭以及内外攻击。为了生存和繁衍，细胞必须有耐受侵扰的支撑系统和生物网络。

Masaru Tomita在运行其E-细胞模型时，看见过这种性质出现在虚拟实验中。Tomita和日本Keio大学生物信息学实验室的小组同事们一起，用127个基因建立了上述虚拟细胞。这些基因是从单细胞微生物生殖器支原体（Mycoplasna genitalium）中取出来的。该支原体的基因组在迄今发现的自复制生命形式的基因组中最小。该研究小组的最终目标是寻找产生自给自足生物所需的最少基因数，然后合成该生物，这是一种著名的简化论策略。但是，令Tomka诧异的是，若在模型中的各种基因仍可被表达的数量范围内，将基因数量改变几个数量级，E一细胞的行为都丝毫不变。

Entelos公司的生命科学家Jeff K. Trimmer说：“上述发现对我们来说也是一种令人感兴趣的发现。”该公司已经构建了一个人类脂肪细胞的功能模型和个人整体模型，以仿真肥胖的生理反应和糖尿病患者对膳食及药物治疗的生理反应。Eli Lilly、Bristol-Myers Squibb、Johnson＆Jotmson等制药公司已经聘请Entelos公司帮助它们排出其候选药物的优先顺序。然而，Trimmer说，当Entelos公司的科学家们调整虚拟细胞以反映药物的活性时，我们常常感到非常诧异：为什么细胞状态的剧烈变化只会对疾病产生极小的影响呢？”

好些建模生物学家推测，最强烈地影响细胞对药物或疾病产生响应的因素，既不是特定基因是否上调或下调，也不是任何单个蛋白质是否被阻断，而是所有基因和蛋白质的动态相互作用。如果真是这种情况，则建模专家们就会面临一个偌大的问题：就大多数生物化学系统而言，科学家们并不知道，什么东西与什么东西在什么时候起反应。

斯坦福大学的计算机科学家John R. Koza最近进行的一次实验可能有助于生物学家连接其基因图。Koza是基因编程方面的先驱基因编程是一种演化软件的技术，它令计算机产生随机程序，使之不断变化然后筛选出一些能最好地完成既定任务的程序。Koza利用基因编程技术再创造E-细胞模型的复杂小部件，而E-细胞模型自身则源自仿真基因的软件。

Koza安装了其系统来演化程序，这些程序将已知的一些酶组合成化学机器而该机器则将脂肪酸和甘油转变成甘油二酯。为了方便起见，将每一个不同的程序都转换成等效电路，其行为用商用电路仿真器计算出来。与E-细胞的输入一输出特性非常匹配的生物“电路”被保留下来进一步演化；其余的则被淘汰。一天之后，Koza特制的有1000个处理器的Beowulf超级计算机(参见本期《自己动手组装超级计算机》一文)产生出了一个与实际反应网络相匹配的程序。它有四种酶、五种中间化学物质以及今部适当的反馈环，该程序甚至发现了每种酶的恰当反应速率。这就肯定了“正确的”答案：没有另外的程序可工作得如此接近。

Koza相信，基因编程可以解决更大的问题，或许有一天甚至可以演绎出一些复杂的路径，细胞通过这些路径将食物转变成能量、生长和废物。但是，这个希望只有在生物化学家测定了细胞怎样随时间而加工化学物质的情况下才能实现。然而，这类数据现在仍然非常稀少。很多生物化学问题似乎都有一个最佳答案，Palsson及其同事们在已建立的些有关大肠杆菌、流感嗜血杆菌和幽门螺旋杆菌的模型中利用这一观点。他们搜索文献以尽可能多地完善其生物化学网络。Palsson解释道，“然后，我们令其遵守必须遵守的约束。例如，质量必须守恒．电荷必须平衡，热力学使很多反应不可逆。我们试图搞请从物理学上说可能之解集。”

Palsson实验室的研究生Markus W. Covert说，我们的目标不是完美的预测，而是可靠的近似，“工程师们可以在计算机上设计飞机并进行虚拟测试而不用建造飞机原型，尽管他们不能严格计算空气如何流动。”2001年2月，Palsson小组报告，他们的仿真成功地预测了大肠杆菌最适合生长而不是产生能量。

这种自顶向下的细胞仿真方法已经流行开来。Gilman指出，他自己领导的科学社团细胞信号传导联盟已经获得了联邦基金资助，以便为心肌细胞和在免疫系统中起关键作用的B细胞的内部活动建立这类模型。他表示将用10年时间完成该项任务，每年耗资1000万美元。Gilman预言：当我们拥有了这模型时，就等于拥有了从未有过的最优秀的药物开发引擎。你可以在这种细胞中建立疾病的模型，然后了解药物作用下会发生什么事情。最后(虽然也许花10年时间都不能完成)，我毫不怀疑，将会出现描述细胞功能、器官功能甚至整体动物功能的定量模型。”

Bailey提醒说：“我必须谨慎地朝着这一目标前进。历史教导我们仿真可能有助于探索一些特定的问题，但是不管模型如何优秀，都不可能回答一切问题。以至于最后模型将变得与细胞本身一样复杂，一样难于理解。”除非下一个开普勒碰巧是计算机奇才。

【谢正祥／译 冉隆华／校】