互动科普

对一些癌症患者来说，经过改造的抗癌病毒如同“神药”，而研究人员眼下的任务，是使之尽善尽美。 

患者终究未能幸免，但一个新的概念从此诞生——利用能杀死癌细胞的病毒来治疗癌症，即现在所说的“溶瘤病毒疗法”（oncolytic virotherapy）。研究人员已在实验室的动物模型中获得了一些成功，但很长一段时间以来，临床试验中的病人，仅有部分能对这种药物产生应答，治愈病例更是十分罕有，溶瘤病毒疗法因此一直处在癌症研究的次要位置。这种疗法自身也面临诸多困境：人们还不清楚溶瘤病毒的作用机制，也不知道怎样使用病毒来治疗肿瘤；科学家也缺少能改造出更有效的病毒株的工具，并且，医生往往不愿用一种病原体去感染患者。医生始终更亲睐毒物（即化疗药物），这主要是因为化疗药物让他们觉得“更安全”，也因为他们对化疗药物的理解得更透彻。

然而，今时已大不同于往日。自上世纪90年代起，研究人员对癌症和病毒有了更深入的理解，也获得了操作基因的工具，进而逐渐揭示了病毒攻击癌细胞的具体机制。研究人员也开始设计方法，想要从遗传学上改变病毒，增强它们杀伤癌细胞的能力，并防止病毒引起不必要的副作用。

他们的付出已经得到了回报。已有10余种针对不同癌症的溶瘤病毒进入了不同的临床试验阶段。其中，几个进展最快的病毒为研究人员带来了希望，美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）有望在几年内批准其中一种或几种病毒用于癌症治疗。

特别值得注意的是，2013年6月召开的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical  Oncology）年会上发布的研究结果显示，在一项使用病毒疗法治疗晚期转移性黑色素瘤（一种皮肤癌）的大规模临床试验中，11%的患者对治疗产生了“完全应答”——即治疗后体内再无癌症迹象。这种名为T－­Vec的药物，是一种经基因改造的单纯疱疹病毒（herpes simplex virus），可以对肿瘤进行双重打击：既能直接破坏癌细胞，又可产生一种名叫GM-CSF的蛋白质来刺激免疫系统，促使免疫系统攻击癌细胞。许多癌症疗法都有严重的副作用，与之形成鲜明对照的是，这种病毒所引起的最严重的副作用是只流感样症状，如疲劳、畏寒、发热。生产该药物的安进公司（Amgen）在2013年11月和2014年春季发布了临床研究的总体生存期（overall survival）数据：那些接受T－­Vec治疗的患者自用药以后的生存时间，比单独用GM-CSF治疗的患者长4个月。

这样的数据看起来或许令人失望。但研究人员兴奋地发现，接受治疗的患者中，每10个就有1个能对T－­Vec产生完全应答，这一比例超过了近期获批的所有用于治疗转移性黑色素瘤的药物——其中包括一种叫做维罗非尼（Vemurafenib）的药物。维罗非尼2011年获批用于治疗转移性黑色素瘤。在其获批前，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）刊登过的一项研究表明，受试者对维罗非尼的完全应答率不到1%——远小于T－­Vec。

在T－­Vec的案例中，最为鼓舞人心的是2009年的一项报告。报告显示，对此疗法有应答的患者中，近90%都存活了3年以上。例如，新泽西州一位名叫休· 博林（Sue Bohlin）的女性黑色素瘤患者，标准的疗法对她均已无效，癌细胞仍在持续扩散。她因此加入了T－­Vec的临床试验。治疗3年以后，现年61岁的博林摆脱了癌症。“我是幸运者之一，”她说，“T－­Vec是我的‘神药’。”

毋庸置疑，我们的目标，是希望将博林的经历变得更具普适性，使可以完全摆脱肿瘤的患者比例超过11%。一些正处于临床试验中的病毒很可能就有这样的疗效。与此同时，研究溶瘤病毒疗法的科学家们（包括本文的两位作者）将继续探索，寻找对更多患者更加有效的病毒疗法。

可编程的“活机器”

病毒的许多特质，都十分有利于杀伤癌细胞。科学家正在设法对其中的一些进行强化，从而改善其效价强度（potency，指达到某种治疗效果所需的药物剂量）和安全性。举例来说，某些病毒——不论是单独用于治疗，还是与一些刺激因子共同作用——会选择性地感染癌细胞，避开正常细胞；还有一些病毒只在癌细胞中复制，不会伤害正常细胞。这种选择效应对减小药物的毒副作用非常重要，因为毒副作用常常源于药物对正常组织的伤害。

一旦进入癌细胞，病毒就会成为强大的杀戮机器。自然界中，没有任何病毒可以离开宿主细胞独立繁殖。一旦病毒在细胞中找到了适宜的条件，它们就能劫持细胞中负责基因复制与蛋白质合成的“机器”，为自己的复制服务。如果病毒能顺利地劫持癌细胞，一个病毒就会产生一群子代病毒，然后从被感染的癌细胞中鱼贯而出，寻找和感染周围甚至更远处的癌细胞。有时候，逸散的病毒能在冲出宿主细胞的同时将其撕成碎片，即将其“溶解”，“溶瘤病毒”疗法因此得名。在另一些情况下，病毒会更加低调地杀伤癌细胞，它们可以精确地调控癌细胞，启动细胞的自毁程序，诱其“自杀”——即进入所谓的“细胞凋亡”（apoptosis）过程。本质上，进入人体的病毒可以被看作这样一类药物：它们能将被感染的细胞变为“药物工厂”，制造出更多的药物，继而再将这些“工厂”关闭。

病毒疗法的另一个优势，在于能通过多条路径攻击癌症。很多抗癌药仅能干扰癌细胞的一类功能——这是一个普遍的缺陷，因为恶性细胞经常能找到应对这种干扰的方式。而且，众多癌细胞一起构成了一个生态系统，它们都由某一个异常的祖代细胞繁衍而来，但各自具有不同的遗传变异和其他异常特征。因此，对某些癌细胞有效的药物，对另一些癌细胞不一定有效。以上就是肿瘤对治疗产生耐药性、复发并使患者死亡的两大原因。正是由于这些原因，医生经常会使用多种治疗方法，从多角度攻击肿瘤——就像如今对HIV携带者的治疗模式一样。而病毒疗法本身就像是一个由多种疗法组成的联合体，而非只具有一种功能的单调工具，因为病毒能同时破坏癌细胞的多种进程。所以，相较而言，癌细胞不容易对病毒产生耐药性。

除了直接破坏癌细胞，入侵的病毒还会触发若干旁观者机制（bystander machanism）。这其中包括一种名为血管萎陷（vascular collapse）的机制（见“溶瘤病毒如何破坏肿瘤”）。通过旁观者机制，病毒能够杀死那些无法被病毒感染的癌细胞。这些病毒虽然主要感染癌细胞，但某些病毒还能感染肿瘤血管，将免疫细胞召集至血管部位，将其摧毁，最终阻断输向肿瘤的血流。另一种重要的旁观者机制，则会将免疫细胞迅速召集至肿瘤部位，以对抗病毒的感染。过去，这类免疫应答常被看作妨碍病毒疗法获得成功的主要原因。理论上讲确实如此：迅速而强劲的免疫攻击，可以赶在病毒感染更多癌细胞之前，清除被感染的细胞。事实上，早期的研究人员都在想办法避开免疫系统，从而为病毒在肿瘤内部的扩散争取时间。

但是，最近的研究显示，这些免疫细胞有时会调转枪头，去攻击癌细胞。在很多情况下，这一点对治疗至关重要。虽然我们还不完全清楚这种转变是何时、为何，以及如何发生的，但我们知道，病毒在感染、杀伤癌细胞的过程中制造了许多细胞碎片，这些碎片可以诱导机体制造一种名为细胞因子（cytokine）的免疫刺激小分子，并激活免疫系统的树突状细胞。树突状细胞的常规任务，是检查机体内是否有异物存在，并向免疫系统的T细胞发出警报，启动其应答机制，抗击这些显而易见的“入侵者”。我们认为，在这种情况下，树突细胞能够将把肿瘤的组分当做“异物”处理，并唤醒整个免疫系统，使其意识到病人体内有肿瘤正在生长。

除了以上这些极具潜力的优势，病毒还具有“可改造性”，经改造的病毒能够获得天然病毒所没有的特点。例如，通过遗传学改造，我们可以降低病毒在健康细胞内复制的能力，提高它们在癌细胞中复制的选择性。我们也可以通过改造病毒的基因组，赋予它们其他抗癌特性——例如T-Vex病毒那种促进机体对肿瘤进行免疫攻击的能力。

超级病毒

研究人员正在就以上思路涉及的所有知识进行探索，以便通过多种途径增强病毒疗法的疗效，一些方法已经进入临床试验。比如，其中一种改造方法旨在使病毒锁定并附着于癌细胞表面的某些分子。在癌细胞表面，这一类名叫“受体”的分子的数量，远多于正常细胞表面的数量。附着在这些受体上的病毒更容易进入细胞。因此，这一改造能帮助病毒避开正常细胞，更容易被癌细胞摄入。

抗癌病毒更倾向于在癌细胞中进行复制，另一种更为先进的方法，就是要增强病毒对癌细胞的选择性。不断增殖的癌细胞，会产生大量合成大分子物质（核酸、蛋白质等）的原料。病毒也需要这些原料，因此在癌细胞中，病毒的复制、生长状态往往比在其他细胞中更好。了解了病毒的这一“癖性”后，科学家们已经对病毒进行改造，使其对癌细胞中大量存在的原材料产生高度的应答性。例如，研究人员可以改变病毒的遗传特征，使其无法合成胸腺嘧啶（组成DNA的基本单元之一）。丧失了这一能力，病毒就不得不去外部寻找胸腺嘧啶，而癌细胞正好具有足够富裕的胸腺嘧啶。相对来说，正常细胞无法向病毒提供足够的胸腺嘧啶。这一方法已经进入了早期和中期的临床试验。

加拿大渥太华医院研究所（什托伊德尔曾在该研究所进行博士后研究）的约翰·贝尔（John Bell）和迈阿密大学的格伦·巴尔伯（Glen Barber）分别带领的团队，弄清了病毒更易于在癌症细胞中生长的另一原因。经历了基因突变以及其他变化的细胞，在走向恶性化的同时，通常也会丧失一些对抗微生物感染的防御能力——例如制造干扰素（一种抗病毒分子）的能力。这两个团队及另外一些团队，正在利用癌细胞的这一缺陷设计病毒。一种经改造的水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）就是一个例子。这种病毒只能在有抗病毒缺陷的癌细胞内生长。目前，研究人员正在评估其中一种VSV在肝癌患者体内的疗效。

对我们以及我们的诸多同行来说，增强病毒对免疫系统的刺激能力，从而诱使其对癌症发动更猛烈的攻击，是病毒免疫疗法最重要的奋斗方向。研究人员在T-Vec试验中发现，病毒并没有真正到达，或者感染每一个从癌症的原发位点扩散出去的转移性癌细胞。但即便如此，还是有11%的患者对药物产生了完全应答，他们身体的任何地方都再没出现癌细胞的踪迹。研究人员认为，这可能是因为改造后的病毒刺激了免疫系统，促使其找到，并破坏了那些尚未被病毒感染的细胞。科学家在癌细胞转移的部位发现了活化的T细胞，这也为该假说提供了支持。

加拿大麦克马斯特大学，以及美国明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所等机构的同行们，首创了另一个与免疫相关的癌症病毒疗法。什托伊德尔（本文作者之一）正在将表达肿瘤抗原分子的基因融合到抗癌病毒的基因组中。当这些肿瘤抗原（如黑色素瘤相关抗原）出现在癌细胞表面时，可以诱发一种免疫反应。在接受实验治疗的动物体内，这些抗原被呈递给免疫系统，促进免疫系统锁定并杀死癌细胞。如此一来，溶瘤病毒既直接杀死了癌细胞，又通过唤起抗癌免疫应答，改变了肿瘤的微环境。该疗法预计在年内开始临床试验。

这种用病毒刺激免疫系统发动抗癌攻击的策略极具前景，但是，从我们数十年的免疫治疗研究经验来看，肿瘤也进化出了很多逃避免疫攻击的方法。因此，我们或许需要联合其他的药物，解除肿瘤内部的免疫抑制效应，才能达到治疗患者的目的。这是因为，如果肿瘤非常善于“摆平”这些免疫应答，我们就算花再大的力气刺激免疫系统，也将徒劳无功。

马奥尼（本文作者之一）正与卡尔加里大学的同事一道，设法关闭受试患者体内的免疫抑制细胞。这些患者正在接受溶瘤病毒的治疗。患者体内的肿瘤中潜藏的免疫抑制细胞，一旦丧失功能，被病毒激活的免疫系统就不会受到抑制，从而可以更有效地攻击肿瘤。在寻找这些抑制细胞的过程中，我们利用了其他研究人员数十年来的研究成果。他们设计出了能针对性地关闭免疫抑制作用的分子，比如能 “擒获”一种名为PD-1的免疫抑制分子的单克隆抗体。抑制PD-1分子的策略，将催生出最具潜力的新一代抗癌药物。我们几乎可以肯定的是，这样的联合治疗策略，以及将病毒疗法与传统方法联用的策略，将会是溶瘤病毒疗法未来的发展方向，因为它们都有潜力帮助那些对单一的病毒疗法无应答的患者。

然而，我们在考虑联合疗法时，必须要小心。迄今为止，在绝大多数临床试验中，病毒疗法都是安全的，几乎没有出现严重的不良反应事件，这和其他大部分抗癌药物形成了鲜明对比。但尽管如此，我们还是不能确定，当我们将病毒与其他免疫疗法联用时，或者当我们增加病毒剂量时，将会出现怎样的情况。“溶瘤病毒疗法至今都十分安全，”我们的一位同事、梅奥诊所医学教授斯蒂芬·拉塞尔（Stephen Russell）这样说，“但是，当我们在改善其效价强度、扩展其应用范围时——特别是在调节宿主免疫系统的情况下，就会面临增强其毒性的风险，我们需要意识到这一点，”他同时也警告道。

利用病毒的力量来治疗肿瘤，是一项已经进行良久，并正在取得进展的工作。分子遗传学、癌症生物学、肿瘤免疫学、免疫治疗学、病毒学和基因治疗等领域数十年的研究结果，使得研究人员终于得到了他们所需的一整套工具和知识，利用病毒与人体的相互作用来治疗癌症。我们已经证实，溶瘤病毒疗法能有效地治疗癌症。当下的问题是，如何使它对更多的患者产生效果，并且最终实现德帕斯在百年前的梦想，与病毒“化敌为友”，拯救癌症患者的生命。