互动科普

焦虑症新解

成年人的大脑，每天都在产生新的神经元。这些新生神经元可以帮助我们将记忆中的事物区分开来，而且可能有助于焦虑症及相关疾病的治疗。

撰文 马赞 · A · 哈伊尔贝克（Mazen A. Kheirbek） 勒内 · 亨（René Hen）

翻译 张岩 审校 仇子龙

因此，当上世纪60年代，麻省理工学院的杰斯福·奥特曼（Joseph Altman）发表了一系列文章，证实在成年豚鼠大脑中有新的神经元产生时，他的观点完全没有引起人们的注意。这在当时也可以理解，因为从“常识”上说，给一个已经完成了发育过程的大脑增加新的神经元，可能会导致一场“记忆的灾难”。毕竟，如果大脑在神经网络中储存信息的方式，是在已有网络中随机插入新的神经元，就有可能削弱我们储存和提取信息的能力，导致记忆混乱。

但这个“常识”与实验得出的结果并不吻合，特别是从上世纪90年代开始，大量涌现的实验数据都不支持这一理论。研究人员仔细研究了成年啮齿类动物、猴子甚至人类的大脑，结果发现有两个脑区终生都会生成新神经元——一个是参与嗅觉形成的脑区，另一个是与学习、记忆和情绪有关的海马区（hippocampus）。

从那时开始，研究人员就想搞清楚这些新生神经元对大脑究竟有什么作用。研究人员对新生神经元在嗅觉系统中的功能还不是十分清楚，但对于海马区的研究，却有了许多进展。我们和其他团队的工作表明，新生神经元可以通过某种特定方式，将不同的记忆区分开来，防止记忆变得模糊。新研究将给一系列焦虑症相关疾病，包括创伤后应激障碍（PTSD）的治疗带来曙光，因为这类患者常常很难区分哪些事情应该担心，哪些事情无须太过担心。

存储记忆

记忆的核心机制包括存储和提取。我们常说的记忆，一般指的是后者——一处景像、一种气味或者滋味，都可以唤起一段生动而具体的记忆，甚至激发出无限的灵感。比如，一块点心泡在一杯茶里散发出的香味，可以立即将马尔斯·普鲁斯特（Marcel Proust，《追忆似水年华》的作者）带回到童年的一个周日清晨：

我喝了一口浸泡有小玛德琳蛋糕碎屑的花茶，熟悉的味道让我马上忆起，姨妈以前也常常给我吃这个⋯⋯街道尽头古老的灰色房子，像舞台的布景一样在我脑海中浮现出来，那里有姨妈的房间，还有花园对面的小亭子；那一刻⋯⋯整个贡布雷和它周围的设施⋯⋯镇子、花园之类的画面，皆由这一杯茶唤起。

感觉信号可以刺激大脑，让我们忆起先前的一段往事——这个过程是海马区最重要的功能之一，被称为“模式完成”（pattern completion）。然而，在此之前，我们应该先将记忆存储下来。这就涉及到“模式识别”（pattern separation）机制：以特定方式记录下一件事情的每个细节，以便我们可以把这件事与其他事情区分开来，这一机制也是海马区的基本功能之一。幸亏我们的大脑有这种识别能力，我们才能记得（大多数情况下）早上把车停在哪里，不致于和昨天或一周前的记忆搞混，而这种识别记忆的能力正与新生神经元有关。

这种区分能力不仅对我们有序地储存记忆至关重要，还可以指导我们的行为——比如，指引我们按照最新记忆，到最近一次停车的地方去取车。不同的是，“模式完成”过程主要发生在海马区的一个名为CA3的区域，而“模式识别”过程则主要发生在海马区的一个名为齿状回的楔形区域内。

我们决定先研究新生神经元在“模式识别”中的作用，部分原因是，我们已经知道这些新生神经元就是在齿状回的楔形区域内产生的。在齿状回内一个名叫亚颗粒区（subgranular zone）的薄层内，存在着大量神经干细胞（能产生新的神经元）。在亚颗粒区这个“神经元的摇篮”里，新生神经元诞生，然后再扩散到齿状回的其他地方，最后整合进已有的神经回路。在小鼠中，新生神经元数量可以占到齿状回神经元总数的10%。并且，在最近的一项研究中，研究人员使用碳测年法测定神经元的“出生日期”，结果发现人类可以每天约1 400个的速度，持续产生新神经元，直至老年。

记忆混淆

为了搞清楚新生神经元是否会参与 “模式识别”过程，我们在2009年开展了小鼠实验。我们首先做了两个实验：阻断小鼠的神经再生，减少新生神经元的数量；或者促进新生神经元的存活，增加它们的数量。然后，我们就来观察，这些干预手段会不会影响小鼠对相似情形的区分能力。

像许多行为学研究者一样，我们借鉴了巴甫洛夫于20世纪初发明的条件反射实验。巴甫洛夫发现，给狗喂食的同时摇动铃铛，狗就会把食物和声音关联起来——听到铃铛响起，就开始分泌唾液。过去100多年中，这种简单的条件反射实验被广泛用于研究记忆的神经机制。

在我们的实验中，没有使用食物与铃声同时出现的形式。我们将实验小鼠从它们居住的笼子里取出，再将它们放入一个完全陌生的盒子，同时在小鼠的足部，实施比较温和的电击。经过一段时间的训练后，小鼠学会了将新的环境和电击关联起来，所以每次将小鼠放入这个盒子时，它都会因害怕而颤抖。

接下来，为了检测小鼠的“模式识别”能力，我们将小鼠放入一个类似前面的实验所用的盒子中（但并不是完全一样的）。比如，前面那个盒子的内壁是银色的、泛着蓝光、散发着茴香味，那么接下来使用的盒子，就是形状和颜色相同，但气味变成了香蕉或柠檬味。刚把小鼠放进现在的盒子时，它们很害怕。然而，当并没有受到预想中的电击后，它们很快就认出了这是另一个盒子——在曾遭受过电击的盒子里，它们会站着不动，但在新盒子里则很放松。

如果新生神经元对于分辨相似场景十分重要，那么阻断小鼠海马区齿状回内的神经再生，可能会让它们难以区分这两种相似的场景。在后续实验中，我们的确观察到了这种现象：不能产生新生神经元的小鼠会变得过度警觉，在两种盒子中都会非常惊恐。缺失了“模式识别”能力的动物，即使回到自己居住的笼子里，也会非常恐惧——只要所处的地方与曾让它们感到痛苦的场景类似，它们就会感到恐惧。

相反，我们也可以通过敲除小鼠的一个基因（这个基因会加速新生神经元的死亡），来增加小鼠齿状回中新生神经元的数量。实验结果显示，经过上述基因改造的小鼠，拥有更发达的齿状回，它们可以更好地分辨出哪个是让它们遭受电击的盒子，哪个只是类似的盒子，而在安全的盒子里，它们很快就会放松下来。这些实验结果证实，新生神经元在形成和分辨相似但又不完全相同的记忆时，起到了重要作用。

其他研究团队也得到了相同的结果。索尔克生物学研究所（Salk Institute for Biological Studies）的弗雷德·H·盖奇（Fred H.Gage）早在20世纪90年代，就让科学家注意到了成年动物大脑中的新生神经元，并由此引发了一股研究热潮。他和剑桥大学的蒂莫西·伯西（Timothy Bussey）领导的研究团队都曾发现，减少成年小鼠大脑内的新生神经元，会损害它们分辨相似场景的能力——比如让小鼠在迷宫里选择正确的出口，或让它们用鼻子触碰计算机屏幕，选择正确图像，结果发现新生神经元减少的小鼠表现较差。伯西的团队还进一步证明，促进动物新生神经元的生长，可以改善它们在前述实验中的表现。此外，通过使用与我们相同的实验方法，麻省理工学院的德川前（Susumu Tonegawa）及其团队还证实，缺少新生神经元的小鼠，无法分辨安全和危险的环境。

焦虑的根源

目前，促进或阻止神经元生成的研究还无法在人类自愿者身上进行。但如果新生神经元对人类大脑中的“模式识别”过程至关重要，我们也许可以观察到，当齿状回受到一定程度的干扰，人们的“模式识别”能力也会受到影响。现在，这一推断已经得到了证实。美国约翰斯·霍普金斯大学的迈克尔·亚萨（Michael Yassa）和加利福尼亚大学欧文分校的克雷格·斯塔克（Craig Stark）带领的研究团队，利用功能性磁共振成像技术，为那些不大能够区分相似场景的人做检查，追踪他们的神经活动，结果发现在这些人的齿状回区域，神经活动异常活跃。

听起来，齿状回的神经活动变得活跃而不是迟钝，这似乎有些违背直觉，但这是合理的。如果任何一个场景都会激活齿状回内的很多神经元，比如激活95%的神经元，那么和这些神经元相关的记忆就会混淆在一起，使大脑无法将记忆中的事物区分开来。相反，选择性地激活齿状回内的不同神经元，则可以帮助大脑区分不同的事件或事物。打个比方，如果齿状回有100个神经元，那么可以激活其中5个，用于记忆今天停车的位置；而昨天的停车位置，则可由另外5个神经元来记忆。

区分相似场景

我们推测，新生神经元可以控制整个齿状回的活跃度，增强大脑对相似场景的分辨能力。在发育成长的过程中，新生神经元喜欢与抑制性神经元（inhibitory neurons）发生作用。而抑制性神经元被激活后，会抑制齿状回其他神经元的活动。在小鼠实验中，研究人员已经证实，新生神经元确实能够通过上述过程，抑制整个齿状回的神经活动，而在缺乏新生神经元的小鼠的齿状回中，则存在异常升高的自发性电活动。这说明，新生神经元的确肩负着调控齿状回神经活动的重任。

如果在人类中，新生神经元的确参与大脑的“模式识别”过程，这一发现将为探明焦虑症相关疾病（如创伤后应激障碍，PTSD）的病因提供新的视角。焦虑症以过度恐惧为特征，当环境并没有直接威胁时，病人也会产生恐惧反应，甚至由此造成严重后果。长期以来，心理学家都怀疑，是记忆的“泛化”引发了焦虑症。对于曾经的创伤事件，以及与这些事件相似，但实际上没有危险的事件，大脑无力区分，就会导致记忆的泛化。比如，当一顿野餐被意外的巨大噪音打断时，“模式识别”能力正常的人，对突然而来的隆隆声可能会有所畏惧，但很快会意识到公园不是一个战场，然后继续他们的野餐。然而，“模式识别”能力受损的老兵，则不能将这个声音同战场上的声音区分开来——这会使他极其恐慌。

实验已经证实，焦虑症相关疾病与“模式识别”能力受损有关。比如，美国明尼苏达大学的塞缪尔·利塞克（Shmuel Lissek）及同事就发现，当在恐慌症（panic disorders）患者的腕部，施加一次轻微的电击后，患者只要看到与电击时有关的甚至相似的物体时，就会受到惊吓。

针对抗抑郁药百忧解（prozac）的研究，则进一步证明了，新生神经元的缺失，会使焦虑症加剧。百忧解能改善动物和人类的焦虑症状。当把服用过百忧解的小鼠置于新环境时，紧张程度会降低许多，而且会表现得更加大胆。我们发现，让小鼠变得更加勇敢的原因，正是新生神经元——如果阻断新生神经元的生成，百忧解的抗抑郁作用就会消失（我们的这项研究发表在2003年《科学》杂志上）。

在那之后，本文作者内勒·亨与哥伦比亚大学的同事还发现，要缓解成年猕猴的抑郁行为，百忧解必须依赖新生神经元这个关键环节。现在，我们把研究对象扩展到了人类，开始探索新生神经元对人类的作用。通过研究捐献的人体大脑，我们发现抗抑郁药可以增加抑郁症患者齿状回中的神经干细胞数量，从而让患者产生更多新生神经元。接下来，研究人员将进一步验证，新生神经元的生成是否是百忧解缓解抑郁和焦虑的直接原因。

随着我们越来越了解齿状回中的新生神经元，知道它们在“模式识别”过程中扮演什么角色，也大致理解了抗抑郁药缓解焦虑的潜在机制，我们相信，对新生神经元的研究，将给抑郁症、创伤后应激障碍和老年痴呆症的治疗带来曙光。也许，通过增加大脑内的新生神经元，我们可以提高大脑识别相似场景的能力。一个已经验证有效的、可以促进神经生成的方法就是体育锻炼。当时，盖奇通过研究发现，在跑步轮上训练，可以促进成年小鼠的大脑产生新生神经元——20世纪90年代末，正是这项研究，重新激起了科学家对成熟大脑中的新生神经元的研究热情。不过，体育锻炼和百忧解之类的抗抑郁药，也可能通过神经生成之外的效应，影响患者的行为和神经活动，比如通过加强和增加神经元之间的连接。

一个更直接的目标是，我们希望通过促进新神经元的生成，帮助大脑“模式识别”功能受损的创伤后应激障碍或焦虑症患者，战胜不必要的恐慌。近期，我们正在筛选能促进成年小鼠齿状回生成新神经元的药物，在这个过程中，我们发现了一种极具潜力的药物——P7C3，这种药物可以促进新生神经元的存活。我们的研究也显示，抑制新生神经元死亡，可以减轻小鼠的焦虑症状。这些研究，让我们看到了光明的前景：通过药物干预，促进神经元的生成，从而帮助焦虑症患者缓解焦虑。

虽然卡扎尔认为，成熟的大脑中不能产生新生神经元，但他依然预见到，神经再生具有潜在的治疗功效。在1914年出版的书《神经系统的退化和再生》（Degeneration and Regeneration of the Nervous System）中，他写道，“也许，未来科学会改变这个看似难以改变的生物学法则”。

本文译者 张岩为中国科学院上海神经科学研究所博士。

本文审校 仇子龙为中国科学院上海神经科学研究所研究员。