互动科普

预知疾病

撰文 阿布纳·路易斯·诺金斯（Abner Louis Notkins）

翻译 赵瑾

没有任何征兆，疾病突然降临到中年妇女安妮的身上：右手不听使唤，连笔都握不稳了！几周之后，右脚也有些瘸了。短短几个月内，安妮的健康状况迅速恶化，她不得不去咨询神经科医师。经过诊断，她患的是多发性硬化症（multiple sclerosis），这是一种能够致残的自身免疫疾病。通常，人体免疫系统只会攻击入侵的细菌和病毒，利用抗体和各种白血细胞来识别和杀死这些入侵者。但在自身免疫疾病中，一部分人体免疫系统却误将某些自身组织作为攻击目标。安妮所患的疾病，正是由于免疫系统攻击了自身的神经组织，削弱了她的行动能力。

自身免疫疾病严重损害着人类的健康，已成为人类的第三大致病、致死原因，仅次于心脏病和癌症。在美国，5%~8%的人都患有这类疾病，每年为此花掉的医疗费高达数百亿美元。目前，已知的自身免疫疾病超过40种，包括常见的I型糖尿病（胰岛素依赖型）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）和乳糜泻（celiac disease）。

一个医学发现为人类带来了希望。在过去10年中，越来越多的研究显示，在自身免疫疾病出现明显症状的数年前，人体就会产生一些自身抗体（autoantibody），它们会慢慢侵蚀自身组织。组织受到的伤害累积到一定程度，病症才会表现出来。自身抗体的发现改变着医生和研究人员对自身免疫疾病的看法：这意味着有朝一日，医生可以检测健康人的血液，看其中是否含有某种自身抗体，预测这个人在今后会不会患上某种疾病。有了这种准确的疾病预测方法，病人就能利用药物和现有的干预手段，预防或延迟病症的出现。

不过，预防疾病也不是一件容易的事。很多时候，预防疗法的运用必须根据具体情况加以调整。在某些疾病 （如重症肌无力，myasthenia gravis）中，自身抗体加剧了病情的恶化，因而抑制这些抗体的活性，就能达到治疗目的。还有一些疾病是由免疫细胞（例如T淋巴细胞和巨噬细胞）引起的，在病情的发展过程中也会出现自身抗体，不过它的作用可能只是发出警报。在预防这类疾病时，针对的目标应该是引起疾病的免疫细胞，而不是自身抗体。

利用自身抗体预测疾病，是预防医学（predictive medicine）及预防医护（preventive care）领域的一大变革，但这种方法想要走进现实，还需要一些时间，更需要科学家付出艰辛的努力。我们已经发现了许多自身抗体，但还需要多次大规模试验来验证预测的准确性。假如我们能够开发出成本低廉的自身抗体快速检测方法，这类检测就会像检测血液中的胆固醇含量一样，成为常规检查的一部分。

糖尿病带来的启示

在I型糖尿病患者体内，科学家发现了一些自身抗体，而且在明显的病症出现以前，自身抗体就已经出现在病人的血液中了，这是不是意味着，检测自身抗体就能预测某人患糖尿病的几率呢？

了解遗传学进展的人或许会问，为什么研究人员非要开发检测自身抗体的方法呢？医生不是很快就能找出人体内的疾病基因，并预测一个人的患病风险吗？其实，大多数慢性疾病的发生，都是各种环境因素和多个基因共同作用的结果（这是一个很复杂的过程，每一个基因都与疾病的发生有关，但单个基因所起的作用又十分有限）。因此，即使找到了与某种疾病有关的基因，也无法确认这种疾病就一定会出现。相反，如果在一个人的体内检查到自身抗体，则说明某个致病过程已经在悄悄进行了。当然，检测致病基因也有好处，这样我们就能找到易患遗传性疾病的人群，以便提早检测他们体内的自身抗体。

我们最先在I型糖尿病患者的身上，发现了自身抗体拥有预测疾病的“特异功能”。I型糖尿病的患者大多为儿童或青少年，病人的免疫系统会“伏击”胰腺中制造胰岛素的β细胞。胰岛素能帮助细胞吸收血液中的葡萄糖，提供生存必需的能量。当身体缺乏胰岛素时，细胞就会挨饿，血糖浓度急剧上升，可能导致失明、肾功能衰竭等一系列并发症。

40年前，大家还不知道I型糖尿病是一种自身免疫疾病，没人知道到底是什么原因导致了β细胞死亡。到了上世纪70年代，比利时布鲁塞尔自由大学（Vrije University of Brussels）的威利·吉布茨（Willy Gepts）检查了不幸死于I型糖尿病的儿童的胰腺，发现淋巴细胞已经侵入了β细胞的“地盘”——胰岛（islet of Langerhans），这很可能是自身免疫活动的结果。此后不久，英国伦敦米德尔赛克斯医学院（Middlesex Hospital Medical School）的佛朗哥 ·博塔佐（Franco Bottazzo）证实，I型糖尿病患者的血液会与胰岛细胞发生反应，而正常人的血液则不会。这就说明，攻击β细胞的自身抗体在血液中循环。这个发现立刻引起了科学家们的兴趣，他们开始寻找β细胞中的自身抗原（会遭到自身抗体攻击的分子），希望这些抗原能够解释糖尿病是如何产生的。

过去20年内，科学家们进行了深入的研究，在那些刚刚患上I型糖尿病的病人体内，发现了3种主要的胰腺自身抗原：胰岛素、谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）和胰岛细胞抗原-2（islet antigen-2，IA-2）。IA-2就是我在美国国立卫生研究院的研究小组发现的，它是β细胞中负责转运胰岛素的小囊泡的组成部分。科学家仍不清楚与这些抗原结合的自身抗体是否真和β细胞的死亡有关，但他们知道，70%～90%的I型糖尿病患者体内都至少存在一种自身抗体，灵敏度较高的检测方法就可以检查出来。现在，实验室利用这些测试方法来诊断I型糖尿病，并以此区分Ⅱ型糖尿病（Ⅱ型糖尿病并非自身免疫疾病，常见于肥胖的成年人）。令人惊讶的是，在大约5%的Ⅱ型糖尿病患者中，也能检查出自身抗体，原因可能有两种：这些患者要么是被误诊为Ⅱ型糖尿病，要么就是患上了混合型糖尿病。

科学家对3种自身抗体的研究投入了越来越多的精力，因为他们发现，在出现明显糖尿病症状之前很久，这些自身抗体就已经存在于患者体内了。在一项多个实验室联合进行的研究中，研究人员采集了数千名健康学龄儿童的血液样本，并对这些孩子的健康状况进行了长达10年的监测。当某个孩子患了I型糖尿病，研究人员就会调出他的血液样本，检测其中是否含有自身抗体。由于环境或遗传因素，某些孩子注定会成为糖尿病患者，但在症状出现的10年之前，他们的血液里就会出现一种或多种与糖尿病相关的标志性自身抗体。

在这项研究之前，一些专家还认为I型糖尿病是突然产生的，或许就是几个星期的事。最新数据却显示，事实并非如此。在大多数情况下，免疫系统悄悄地对胰腺进行长达数年的攻击，直到大量的β细胞相继死亡，胰腺无法为身体制造足够的胰岛素。这时，典型的糖尿病症状才会出现，例如过度饥饿、口渴以及尿频等。

这些研究成果让我们看到了一个诱人的前景：检测儿童的血液中是否含有自身抗体，医生就可以预测孩子们患I型糖尿病的几率。临床研究人员发现，身体内出现一种自身抗体的孩子，在5年内出现病症的几率为10%；出现两种自身抗体的孩子，患病几率升至50%；而出现3种自身抗体的孩子，患病几率高达60%～80%。

多年来，糖尿病的治疗与预防一直是医学界的大难题，预测患糖尿病几率的方法一经问世，立即在科研人员中引起了强烈的反响。举例来说，在发现预示性自身抗体之前，研究人员几乎无法对新的预防疗法进行临床试验，因为I型糖尿病的发病率很低，仅为1/400左右。也就是说，如果鉴定某种药物的预防效果，需要100名可能患病的人作为试验对象，研究人员就必须找来40,000名受试者参与试验。

现在，科学家们可以先检验受试者的血液，挑选出含有两种以上与糖尿病相关的自身抗体的血液，再找到血液的主人作为研究对象——如果不接受治疗，其中至少有一半的人很可能在5年内患病。由于受试者人数大幅“精简”，这类试验第一次有了可操作性。在一项研究中，医生选定了几千名具有高患病几率的人，为他们注射胰岛素，以测试这种疗法能否预防糖尿病。遗憾的是，这种方法并不成功，还得继续努力寻找有效的预防方法。

一旦在人体内发现自身抗体，往往就预示着I型糖尿病即将发作。这一发现使科学家不得不思考这样一个问题：在其他自身免疫疾病中，是否也存在同样的情况呢？研究人员将他们的研究焦点放在了类风湿性关节炎上。这是一种很常见的疾病，让全球1%的人饱受折磨。在类风湿性关节炎病人中，免疫系统会攻击并破坏关节的滑膜(关节腔内表面的纤维结缔组织),导致关节肿胀，长期疼痛，最终完全丧失活动能力。

预测其他疾病

不仅在糖尿病患者体内，在很多风湿性关节炎、乳糜泻病患者体内也会出现自身抗体，也就是说，对自身抗体进行检查，也能预测这两种疾病的患病几率。

免疫学家最近发现，在30%～70%的类风湿性关节炎病患者体内，都存在一种自身抗体，能与某些蛋白中的瓜氨酸（citrulline，一种氨基酸，最初从西瓜中分离出来）结合。目前的研究发现，在最初的病症出现之前（甚至早在10多年前），这种自身抗体已经存在于血液中了。携带该抗体的人日后患上类风湿性关节炎的几率，要比没有这种抗体的人高出14倍。

上述发现让很多医生兴奋异常，因为已有药物能有效防治或延缓关节炎的发作。如果能提早检测出病人的病情，就可以立即采取积极的药物治疗措施（如施用抗炎药物），延缓甚至终止关节灵活性逐渐丧失的可怕进程。在疾病初期进行治疗可以取得更好的效果，医生们要做的就是，对普通人或具有关节炎家族史的人进行筛查，找出体内已出现自身抗体的易患病人群，在他们的身体组织被自身免疫反应破坏之前展开治疗。不过，我们先得做一些准备工作。比如，进行更加深入的临床试验，证实自身抗体的确能预示关节炎的发作；开发价格便宜的测试方法；制定相关的操作规程，决定接受检查的对象、什么时候以及多久做一次检查等。

对于其他一些自身免疫疾病，检测预示性自身抗体可以提醒人们注意，应该避免与环境中的哪些诱发因子接触，才能阻止自身免疫反应的发生。就拿乳糜泻来说吧，小麦、黑麦以及大麦中的谷蛋白（gluten protein）会刺激免疫系统，对患者小肠发动错误攻击，使小肠无法正常吸收养分，腹泻、体重减轻、营养不良等症状就会接踵而至。在日常的饮食中，患者须将谷蛋白从食品中去除，避免摄食面包、意大利面以及其他谷类食品。

对乳糜泻致病机理的研究显示，许多病人都会产生一种自身抗体，与组织型谷氨酰胺转移酶（tissue transglutaminase，广泛分布于各种组织、体液中,在细胞分化、伤口愈合等许多生理过程中起着重要作用）反应。在病症发作的7年之前，这种自身抗体就会在病人体内出现。这就是说，如果在某人体内检测出了抗谷氨酰胺转移酶的抗体，只要他尽量避免摄入谷蛋白，也许就能预防这种疾病。不过，这种想法还没有得到验证。

“多功能”自身抗体

自身抗体不仅能预测自身免疫疾病，还能预测癌症等非自身免疫疾病，更有助于医生摸清病人的病情，真正做到对症下药。

免疫学家还在研究自身抗体，了解它们能否在其他方面起到早期预警的作用。例如，在已经确诊患有自身免疫疾病的病人体内，一些自身抗体也许能够帮助医生判断病情的恶化程度，以及可能达到的严重程度。

多发性硬化症的初期症状十分轻微，一段时间后可能还会消失。某些病人的症状也许很长时间内都不再出现，就算复发了，病情也很容易控制。但是，也有一些不幸的病人，症状不仅严重，而且频繁复发。在出现了初期症状的病人当中，医生们很想找出情况最糟糕的那一部分人，因为只有这样，才能对症下药。在2003年的一项研究中，100余名多发性硬化症的早期患者参与了试验，结果发现，体内有两种自身抗体的病人，在初期症状消失之后再次复发的几率，是其他没有自身抗体的病人的4倍。而且，前者的症状复发速度也比后者来得更快。这些结果说明，这种测试可以提供一种快捷的方法，预测多发性硬化症是否会恶化，以及病情恶化的速度。不过这种方法要想真正走向临床，切实指导疾病的治疗方案，还需要进一步研究。

过去几年，研究人员发现了一个有趣的现象——在一些通常认为与自身免疫无关的疾病（如某些癌症）的患者体内，也会出现自身抗体。尽管这些自身抗体也许不能控制肿瘤的生长，但世界各地的实验室都在进行试验，看这些抗体是否能用于癌症的早期检测。研究人员还在研究自身抗体对其他疾病的预测作用，例如动脉硬化症病人体内的自身抗体，也许预示着他们的脑动脉更容易被阻塞，从而引发中风。

未来的障碍

面对疾病，能做到“未卜先知”，的确很让人兴奋。但是，先不说鉴别预示性自身抗体是一件很困难的事，即使解决了这一难题，要在临床上应用自身抗体，仍有很多问题有待解决。

上文提到的研究都是由几个大学实验室完成的，研究对象也仅限于几种主要的自身免疫疾病。不过，研究人员和一些公司开始意识到，利用自身抗体能提升对病人的护理水平。他们正在努力扩展研究范围，发掘与其他免疫疾病相关的自身抗体。

这是一个极具挑战性的任务，研究人员必须在多年时间里，对一个庞大的人群进行持续观察，才能证明特定自身抗体能预示某种疾病。也就是说，研究人员必须采集数千名健康个体的血液样本，并在10年或更长时间内，对他们的身体状况进行跟踪调查，看他们是否会生病。这样的前瞻性研究不仅对后勤供应有很高的要求，还会耗费数千万美元的研究资金。

除了这种从头开始进行的前瞻性研究之外，还有一种方法是利用现有的健康数据库，进行回顾性研究。多年来，美国的数据库一直在不停地填充数据,其中收集了很多美国军人和普通女性的血液样本、医疗信息。科学家们可以互相合作，找出已经患有自身免疫疾病的人群，然后在数据库中调出他们的血液样本进行检验，看其中是否含有预示性自身抗体。这种方法耗资较少，而且很快就能得到结果。少数研究人员已经开始了这样的合作。

另一个研究方向是识别迄今尚未发现的自身抗原。研究人员可以在人类基因数据库中挑选一些基因序列，在实验室中用这些基因合成蛋白质，再将蛋白质逐一与自身免疫疾病患者的血液混合。如果某种蛋白质是自身抗原，一定会与血液中的自身抗体结合，形成复合物，这样就能识别出自身抗原。识别工作完成后，我们就可以在前瞻性或回顾性研究中，衡量新发现的自身抗体的预测价值。

人类基因组包含了几万个基因，利用上述方法来寻找自身抗原,难度实在不小。不过，还是有不少研究小组在用这种方法筛选蛋白质。我的实验室就在有选择性地合成数十种蛋白质（与胰岛素分泌相关的胰腺蛋白），并将合成的蛋白与糖尿病患者血液中的自身抗体混合，看它们是否会结合在一起，以此寻找与I型糖尿病相关的自身抗原。

以前，医学的标准模式就是诊断－治疗疾病，而现在，这种模式正朝着预测－防治疾病的方向发展。今后10年～20年，至少对于某些疾病来讲，自身抗体的测试将会成为常规医学检验的一部分。

将来，当病人去医生那里检查身体的时候，或许一个简单的测试就能帮助医生检查出多种预示性自身抗体。到那时，医生把血液样本送到实验室后，常规化验项目除了胆固醇、血糖浓度等健康指标外，还会包括对自身抗体的检测。在实验室里，一台机器自动将血液滴加在嵌有已知抗原的微芯片上，血液中的自身抗体一旦与芯片上的一种或几种抗原结合，就会产生光脉冲，检测装置能立即接收到这个光脉冲信号。几个小时内，医生就能够收到一份由脉冲信号转化而来的健康预测报告。预示性自身抗体的存在并不意味着这个病人一定会生病，但它能够告诉我们，在未来的几个月或几年内，这个病人患糖尿病及其他疾病的几率有多大。

这些测试还可以和其他生物测试结合，为病人提供更精确的健康预测报告。HLA（人类白细胞抗原）基因的某些类型可以调控免疫系统，它们的存在与否也和I型糖尿病的患病风险有一定的关联。在预测某人的患病几率时，如果将检查HLA变异体的测试与检查预示性自身抗体的测试结合起来，准确性肯定会提高不少。

能对疾病“未卜先知”，的确让我们非常兴奋。但是，先不说鉴别预示性自身抗体是一件很困难的事，即使解决了这一难题，要实现临床应用，仍有很多问题有待解决。一个关键的问题就是费用。目前，在实验室中检测预示性自身抗体异常麻烦，需要花费不少人力物力。只有设计出快速、低成本的自动检测自身抗体的方法，才有可能对多种自身抗体进行筛选、鉴别。迄今为止，只有几家小型生物技术公司在试着设计这样的方法。

另外，我们还得决定到底哪些人需要检查、多久检查一次。在儿童身上检查成人才会犯的疾病，显然是白费力气，反之亦然。同样，检查的频率在一定程度上也取决于自身抗体出现的时间：有些自身抗体在症症出现的很多年前就会出现，因此每年检查一次即可，另外一些自身抗体只会提前几个月出现，那么每年必须进行数次检查。

就目前而言，利用自身抗体预测疾病的方法能否普及，最关键的因素在于，我们是否有相应疾病的防治方法。对于任何一种疾病来说，如果没有一套有效的预防、治疗方法，无法帮助病人抵御疾病，再准确的预测也毫无意义。一个大型研究项目正在深入研究自身免疫疾病，开发新疗法，但是鉴于这类疾病的复杂性和多变性，这一项目在短期内不太可能取得重大进展。

当然，对人类生死的预测还会引发一些伦理问题。有些人也许并不想知道今后会患什么疾病，在这种情况下，医生就应该尊重病人的决定。病人还担心，即使他们仍然健康，如果保险公司和自己的老板得到这些医疗信息，也许会因为未来的患病风险而歧视他们。遗传测试也面临同样的问题，有待更深入的讨论。

对未来的预测让人们兴奋不已，同时，又总是让人担心。然而，如果我们能善加利用自身抗体，无数病人和医生将会从中受益。一旦发现预示性自身抗体，提前采取预防措施，将疾病扼杀于萌芽状态，人们将会享受到更长久的健康年华。