互动科普

去健身房锻炼前，或在聚会上大吃一顿后，糖尿病患者可以使用便携式血糖监测仪快速检测血糖浓度，根据结果调整食物或胰岛素的摄入量，避免血糖浓度过低或过高。只要带着廉价的便携式血糖监测仪，糖尿病患者就可以随时检测血糖浓度——听起来似乎真有些方便。不过，如果你不是一名病史超过10年的糖尿病患者，恐怕很难感受到这种方便意味着什么——10年前，当某人患上糖尿病后，与疾病相伴而来的还有恐惧、忧虑，以及无法掌握自身健康的无力感。

现代医学技术能以较低成本，简便快捷地从人体“提取”各种信息，从根本上改善了糖尿病患者的生活。从这些技术上，我们能看出现代医学的发展趋势：以预测、预防为主，为患者提供个性化医疗，并让他们主动维护自身健康。事实上，由于新技术不断涌现，我们认为现代医学已经在朝这个方向发展了。

促使现代医学发生这一重大转变的关键因素是，诊断工具极度小型化和便利化，可以检测从病变组织提取的微量血液甚至单个细胞。这些工具能在微米和纳米尺度上构建，能迅速、准确、彻底地检测甚至操控人体内的很多生物分子，每次检测成本仅需几美分或更低。在工作效率极高、运行成本极低的新型诊断工具的帮助下，我们可以把人体看作一个由各种分子反应构成的动态体系，为疾病的治疗和研究开辟新途径。对于人体这种复杂的动态体系，我们可以把它引入计算机模型，以更高的效率发现某些疾病的早期标志物。这些发现再结合纳米疗法，就能有针对性地治疗某一种疾病，避免引发其他毒副作用。

尽管我们认为，医学技术踏入纳米时代属于“未来时”，但癌症研究已经为我们提供了一个现成例子：医学技术如何在极小尺度上搜集人体健康信息，让科学家能构建一幅详实的“人体系统图”，以便全面了解疾病进程。

系统医学

建立系统模型需要大量数据，但生物体含有的大量信息完全可以满足这一要求：这些信息都是可测量和定量的，并且能被引入系统模型中。生物信息的“源头”是我们熟知的遗传密码。人体内每个细胞都带有人类基因组的完整拷贝，由30亿对DNA碱基组成，含有约25,000个基因，调控着各种细胞和组织的运行。在每个细胞内，基因都会转录成mRNA，借由mRNA把遗传指令传递给细胞器；接着，细胞器开始解读mRNA，并根据指令合成氨基酸链；最后，氨基酸链折叠成具有三维结构的蛋白质分子，“代表”基因执行大部分生命功能。

在生物体系内（如人体），所有“信息”经过传输、处理、整合后，最终通过蛋白质分子网络间的相互作用，以及蛋白质分子网络与细胞内其他生物分子的相互作用，来执行各种生命功能。如果把人体看作一个相互关联的网络体系，疾病就是网络运行受到干扰的结果。网络受到干扰的原因，可能是系统缺陷（如DNA序列发生随机变化，改变了遗传指令），也可能是一些环境因素影响到人体系统（如紫外线辐射可造成DNA损伤，最终导致恶性黒色素瘤）。最初的干扰因素可能导致一系列连锁反应，使生物体内的信息处理模式发生持续改变。这些动态变化模式，可从生理机制上阐释疾病的本质（参见第62页框图）。

当然，如果要建立能精确反映生物网络体系的计算机模型，我们得付出相当大的努力。首先，我们得对生物体内的mRNA和蛋白质浓度进行数百万次测量，再利用计算机技术整合测量数据，这样才能全面了解人体系统的病变过程。虽然这是一个艰巨任务，但利用精确的计算机模型，准确预测外界因素如何干扰人体系统的运行，也许将彻底改变人们对疾病和健康的理解，疾病的治疗方式也将随之改变。

过去几十年，癌症可算是被研究得最多的一类疾病，但即便如此，在描述患者病情时，医生口中永远只有几条极为粗略的特征：肿瘤大小、肿瘤在特定器官或组织中的位置、癌细胞是否从原发瘤转移等。根据这样的诊断，越到癌症晚期，患者的生存情况便越不乐观。在这些传统诊断和治疗方法中，还存着在难以解释的矛盾。某些病人被诊断为患同一种癌症，医生也采取相似的策略对病人进行化疗和放疗，但治疗结果却完全不同：有些患者痊愈，另一些却迅速死亡。

对肿瘤组织内的信使RNA（mRNA）和蛋白质进行大规模分析，我们可以看到传统癌症诊治方法的不足之处。在分析过程中，我们时常发现，表面上患有相同癌症的两位病人，他们体内的分子网络受到的干扰完全不同。基于分子分析，很多曾被视为同一类型的癌症病例，现在却被认定为相互独立的疾病。

以前列腺癌为例。在大约80%的此类病例中，前列腺肿瘤生长速度非常缓慢，几乎不会对患者生活造成影响，但在另外20%的病例中，肿瘤以极快的速度生长，向周围组织侵袭，甚至转移到距离较远的器官中，最终夺走病人的生命。目前，我们的研究团队正努力弄清癌变的前列腺细胞内，受到干扰的分子网络有何特征，以区分两种不同的前列腺癌。将来，医生们可以根据我们的研究结果，直接判定应诊病人患的是哪类前列腺癌。80%的前列腺患者都将因此受益，他们可以不必遭受放疗、化疗和肿瘤切除手术带来的莫大痛苦。

我们还在分析前列腺内的分子网络，以对其余20%更具侵略性的前列腺癌病例进行更详细的分类——癌症类型不同意味着治疗方案不同。在分析早期和转移期前列腺癌病例的分子网络特征时，我们在患者血液中发现了一种分泌型蛋白，它似乎是一种很好的癌症标志物，可用于鉴定转移期癌症病例。利用分子标志物，我们可以把一种癌症精确分为不同的“亚型”，这样医生就可以根据癌症亚型，选择最适合每位患者的治疗方案。

疾病检测

分析肿瘤组织内的mRNA和蛋白质，可以揭示一种癌症的本质；利用相似的系统分析法，还可以判断一个人是否患有疾病。血液会流经人体的每一个器官，带走大量的蛋白质和其他生物分子，因此它是观察整个人体系统的绝佳“窗口”。如果血液中的蛋白质或mRNA出现异常变化，往往意味着疾病的发生，而对上述变化进行跟踪分析，则可以找到“事发地点”和“背后原因”。

通过比较大约50个器官合成的mRNA，我们研究小组解决了利用血液评估人体系统整体健康的难题。我们在研究中还发现，每个人体器官都含有至少50种mRNA，其中大部分由器官自身合成。一些mRNA会编码器官特有的蛋白质，然后由器官分泌到血液循环中。这些分泌蛋白的浓度变化会反映器官内某些分子网络的运行状况——分泌蛋白的产量正是这些网络控制的。网络运行受到疾病干扰，相应蛋白的浓度就会变化，这使疾病的精确诊断成为可能，因为发生在器官内的每种疾病，都会以一种独特的方式干扰相应分子网络的运行（换句话说，这是一种一一对应的关系）。

如果我们能监测每种器官内每种分子网络的25种蛋白浓度的变化，通过计算机分析确定哪个分子网络受到干扰，那么从理论上来说，人体内的任何疾病都逃不过我们的眼睛——等到条件成熟，仅需要一次血液检测就能做到这一切。除了早期诊断（这对癌症非常重要），上述方法还可用于对疾病的详细分类、确定疾病进程以及病人对治疗方案的反应。在患有疯牛病的实验小鼠身上，我们初步证明了此类方法的可行性。

我们先向实验小鼠注射朊病毒（prion protein，又称普里昂蛋白，疯牛病的致病因子），然后在疾病发作阶段，选择10个不同的时间点，分别观察并分析感染小鼠和对照组小鼠大脑内mRNA的变化情况。根据得到的数据，我们发现了300种正在发生变化的RNA分子，全部与小鼠对疯牛病的反应有关。其中200种属于4个分子网络，它们的变化可以解释疯牛病的所有显著特征；其余100种则能解释疯牛病鲜为人知的症状。研究受到干扰的分子网络，我们发现在小鼠出现明显症状之前，4种血液蛋白就可以预测朊病毒的存在，因而它们可以用作症状前诊断标志物（presymptomatic diagnostic marker）。这一发现对预防医学的发展很有好处。

完成这些研究需要进行大约3,000万次测量。为此，我们还开发了一系列软件，用于数据分析、整合，最终用这些海量数据来构建模型。当然，要构建出预测性分子网络模型，并把这些模型转化为具有实用价值的医疗工具，还需要快速、灵敏、成本低廉（这是最重要的一点）的DNA测序技术，以及mRNA和蛋白质的检测方法。

小型化之路

很多科学家指出，DNA测序技术的飞速进步是摩尔定律（Moore’s Law）在生物学中的缩影（摩尔定律由英特尔创始人戈登·摩尔提出，主要内容为集成电路上可容纳的晶体管数目，约每隔18个月便会增加一倍，性能也将提升一倍，而价格下降一半）。实际上，新一代DNA测序仪器读取DNA序列的速度一直在快速提升，速度甚至超过摩尔定律的预言。科学家首次完成人类基因组测序花了3~4年时间，耗费大约3亿美元。而在未来5~10年，我们认为人类基因组测序将在1天内完成，所需费用会少于1,000美元，相当于当年的1/300,000（参见《环球科学》2006年第2期《1000美元测出你的基因组》一文）。未来10年，生物医学也会经历同样的发展，预防医学和个性化医疗时代将拉开序幕。

目前，医院测定一种单一癌症蛋白的浓度（如前列腺特异抗原），每次的成本一般需要50美元左右。假如基于人体系统的医疗技术发展成熟，每次需要测定大量的这类蛋白，那么成本必然会显著下降。检测所需时间也是一个隐形成本。今天，完成一次血液检测需要数小时到数天时间，这主要是因为在对血液各成分进行各种精度的检测时，医生必须从血液中分离待检测成分——细胞、血浆、蛋白质和其他生物分子。

设备的极度小型化不仅可以提高检测精度，更可以显著提升检测速度。在我们的研究中，一些微米和纳米尺度的设备已经显示了它们作为研究工具的价值：利用这些设备收集的数据，我们可以对生物信息有一个系统的认识。不过，要将这些尺度极小的设备用于医护领域，它们必须满足一个要求：检测一个蛋白的花费，每次只能是几美分。对于这个要求，很多新近出现的纳米技术都不大可能办到。

我们开发了一个4厘米见方的芯片，能检测一滴血里的蛋白质浓度。芯片的工作原理并不复杂，我们只是借用了一种常见的蛋白检测策略（见第64页框图）；构造也很简单，部件只有玻璃和塑料，外加一些化学试剂，因此这类芯片的生产成本非常低廉。整个检测过程只需要两毫升血液，芯片能自动把细胞和血浆分离开来，并完成一组（10多个）蛋白的检测。在几分钟内，芯片就能完成上述所有工作。成本控制同样令人满意。我们曾试验过一块原型芯片，检测成本大概在5~10美分之间。如果技术完全发展成熟，应该能满足系统医学的成本要求。

当然，要让我们的芯片去检测成千上万种蛋白，还需要一些时日。不过，微流体设计技术、表面化学、测量科学的进步，很快将使可能变为现实。我们在美国加州理工学院的同事史蒂芬·R·奎克（Stephen R. Quake）和阿克瑟尔·舍勒（Axel Scherer）开发了一种微流体系统，他们在芯片上整合了多个阀门和泵。在阀门和泵的作用下，芯片上的微型管道能将化学试剂、生物分子和待测样品直接导入一个个独立的微室，每个微室都可独立完成检测任务。奎克和舍勒将“芯片实验室”（labs-on-a-chip）改造成了“芯片上的多个实验室”（many labs-on-a-chip），为降低生物分子检测成本提供了新的途径。

设备极度小型化对疾病的治疗和预防都具有重要意义。通过深入观察病变分子网络，科学家可以寻找新的药物作用靶标，开发出能使分子网络恢复正常的新疗法。从短期来看，把人体看作一个由各种分子网络组成的动态体系，有助于医生针对每位病人开出合适的药物搭配，最大限度地发挥现有药物的威力。另外，纳米技术也能减少抗癌药物的使用量。

纳米疗法

相对于大多数物体，医疗性纳米颗粒都很小，但与生物分子相比，它们却很大。在纳米水平上，医生能以前所未有的精度，控制人体内各种微粒的行为。纳米颗粒的直径一般在1～100纳米之间，能与多种药物装配在一起，比如化疗药物、siRNA（能抑制某些基因表达的短小RNA链）等。

负载药物的纳米颗粒可以封装在聚合物等合成材料中，抗体等专门与特定细胞蛋白结合的特异性很强的药物也可添加在纳米颗粒表面。借助这类模块结构，纳米颗粒能在合适的时间、合适的地点（病人的某个组织），以多种方式执行复杂的医疗任务。

在开发和使用抗癌药物时，最大的难题是如何在不伤害健康组织的前提下，把药物精确输送到病变组织。利用纳米药物，这个问题将迎刃而解：只要大小合适，它就可以准确“找到”病变组织。如果纳米颗粒直径小于10纳米，就会很快通过肾脏排出体外，直径大于100纳米，又很难进入肿瘤组织。因此，当直径在10～100纳米之间时，纳米颗粒不仅可以在血液循环中自由穿梭，寻找肿瘤组织，而且不会通过血管渗入正常组织，因为与正常组织相比，肿瘤内部的血管总是存在很多较大的孔隙，纳米颗粒正是通过这些孔隙渗入血管周围的肿瘤组织。使用药物的时间越长，肿瘤内积聚的纳米颗粒就越多，治疗效果也越好。在此过程中，健康组织几乎不会受到伤害，有效避免了传统抗癌药物的毒副作用。

传统药物即使“历经万难”找到了肿瘤细胞，细胞的泵蛋白（pump protein）也会在药物分子发挥作用之前，把它们泵出细胞（这是肿瘤细胞常有的药物耐受机制）。纳米颗粒则可以通过内吞作用（endocytosis）进入肿瘤细胞——在这种作用下，肿瘤细胞的细胞膜会向内凹陷，逐渐将外源物质包裹，形成完整的小囊泡。在囊泡的保护下，颗粒上的药物便不会被泵蛋白排出细胞（参见第66页框图）。

目前，一些已上市的抗癌药物被重新定义为纳米药物，在疗效和副作用方面，它们初步展示了纳米药物的优势。脂质体阿霉素（liposomal doxorubicin）是一种化疗药物，封装在脂质外壳中，常用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。尽管最新观察数据表明，这类药物具有皮肤毒性，但比起单独的阿霉素，它的心脏毒性要小很多。

新开发的纳米药物采用了更复杂的设计方案，发挥作用的方式也更多。IT—101是一种直径30纳米的微小颗粒，构成颗粒的聚合物中混有小分子抗癌药物喜树碱（camptothecin）。目前，该药物已经通过了I期临床试验的检验。

IT—101能在病人血液循环中停留40多个小时，而游离的喜树碱分子最多只能呆几分钟。因此，IT—101颗粒有充足的时间向肿瘤“进军”，并在肿瘤内部不断累积。进入肿瘤后，喜树碱分子逐渐从颗粒中游离出来，持续发挥治疗作用。当药物完全释放，IT—101颗粒的剩余组分就会分解成无害的单个聚合物分子，通过肾脏排出体外。

在临床试验中，数次给药后，癌症患者的生存状态普遍得到了明显改善，也没有出现呕吐、腹泻、脱发等化疗常见的毒副作用。尽管I期临床试验主要测试安全性，但IT—101表现出的有效性仍让我们感到兴奋，这至少证明IT—101在病人体内发挥了作用（参见第65页框图）。我们感到兴奋的另一个原因是，参与临床试验之前，受试者都曾接受过多轮化疗和放疗，但全部以失败告终，而我们的药物使不少肺癌、肾癌、胰腺癌晚期患者的寿命延长一年以上。6个月的临床试验完成后，一些病人仍自愿继续使用IT—101。

由于安全性得到证实（副作用很少），IT—101的Ⅱ期临床试验即将开展（证明药物的有效性），试验对象以接受过化疗的卵巢癌患者为主。过去，治疗癌症时，医生似乎总是束手无策，而在此次临床试验中，我们将使用IT—101对患者实施养护疗法，阻止癌症进一步恶化。透过IT—101和类似药物的临床试验，我们已经可以看到设计完善的纳米药物将能产生怎样的效果。

siRNA输送系统则是一种更新的纳米药物。2008年，美国加利福尼亚Calando制药公司就开始了此类药物的临床试验。输送系统的主要部件是纳米颗粒，颗粒表面的蛋白专门与癌细胞表面数量众多的受体结合，从而帮助整个系统通过受体进入癌细胞。进去以后，纳米颗粒开始释放siRNA，让它们结合到特定基因上，阻止这些基因合成蛋白质。

虽然我们已在纳米药物领域取得了巨大成就，但这只是个开头。一旦完全弄清了纳米颗粒在人体内的作用方式，我们就可以创立一个药物系统，内含多种药物成分，每种成分都有特定的释放速率。比如在癌细胞内，如果一种蛋白质会阻止抗癌药物发挥作用，我们就可以构建一种纳米颗粒，让它进入癌细胞，先释放siRNA抑制上述蛋白相关基因的表达，再释放治疗性药物杀灭癌细胞。随着我们更加深入地理解生物分子从健康到病变状态的转变过程（以及相反过程），纳米疗法将在分子水平上对疾病治疗发挥更加重要的作用。

未来趋势

系统性治疗手段是基于这样一种思想：对受到疾病干扰的动态分子网络的分析，以及对疾病机制的详细了解，可以改变现有医疗技术的方方面面，能为患者提供更精确的诊断、更有效的治疗和预防方案。这样的治疗手段将推动很多新技术的发展，比如微流体技术、纳米技术、新的检测技术、可视化诊疗设备、更强大的计算机技术（用来分析、整合大量生物信息，并用这些信息构建医疗模型）等。

未来10～20年，两种新技术将使预防医学和个性化医疗完成一次变革。个人基因组测序让我们能更准确地预测一个人未来的健康状况；低成本的血液蛋白检测将会成为一项常规体检项目，医生们能根据检测结果全面评估个体健康的变化情况。

预防医学的第一步是鉴定病变分子网络内的各种蛋白，然后从这些蛋白入手，使网络运行恢复正常。比如，一位女士患卵巢癌的风险在不断升高，她从30岁开始使用纳米药物，从分子水平抵消不断升高的患病风险，最后她患卵巢癌的几率就能从40%降低到2%。

如果能及时了解健康状况和致病风险，更多的人就能像糖尿病患者那样，有效预测自己未来的健康走势，并根据这些信息，自我管理健康和日常生活。

一种能预测和预防疾病、可实现个性化治疗、成本低廉的医疗技术一旦成为现实，就会产生巨大的社会效应：医护行业必将从根本上改变经营模式，制造性价比更高、疗效更好的药物；新技术的不断涌现将催生数字化医学技术，医生可利用这些技术直接从单个分子、细胞或组织提取疾病相关信息，正如过去15年里，信息技术和通信工具的数字化进程一样。得益于高效率和低成本的医学技术，未来的医疗费用将大幅下降，即便是在欠发达国家，人们也能受益于最先进的医疗技术。

对于癌症患者而言，未来10年会发生令人极其兴奋的事件：症状前血液诊断技术配合传统癌症疗法，将彻底消灭新生肿瘤；针对特定组织内的肿瘤（如乳腺癌或前列腺癌），科学家将进行更详细的分类，选用更适合的药物进行治疗，极大地提高癌症治愈率；对病变分子网络的鉴定，将迅速推动药物研发进程，新型药物会更廉价、更有效。新的医学技术将让今天的每一个人都能享受到更好的医护水平。