互动科普

维生素D过量有害？

撰文 艾米·麦克斯门（Amy Maxmen）    翻译 赵瑾

系着骷髅头领结的克利福德·罗森（Clifford Rosen）大步走向研讨会的讲台。纽约市内与骨科相关的研究者和临床医师都集聚于此。他在演讲一开始就硬着头皮说：“如果你要问什么问题或是想对我嚷嚷，那就来吧。对于抨击、愤怒以及失望，我都已习以为常了。”

罗森是一位在骨科研究领域颇有名望的科学家。但是去年，在一个决定人体所需钙质和维生素D剂量的专家组中，罗森所扮演的角色使他与很多同僚产生了矛盾。过去几年，因为在预防或治疗前列腺癌、心血管疾病、多发性硬化症等30多种疾病中所展现出的疗效，维生素D已经在西方国家享有一定的声誉，进而有专家建议，大部分人都应该补充这种人体可在阳光下自然产生的维生素。然而去年11月，罗森所在的专家组（由美国国家科学院下属的非营利机构美国医学研究所召集）却发表了一份研究报告，对上述观点提出了质疑。该报告认为，血液中维生素D的水平不需要像许多医生及检测公司所倡导的那么高，高剂量的维生素D反而可能对人体有害。罗森说，这份报告发表以来，他已经收到了大约150 封电邮，批评专家组的决定。其中大约有1/3都很直白地表达了恨意。 “美国得克萨斯的一位康复科医生曾威胁说，要把我告到医疗事故委员会，吊销我的行医执照。大家都说我不知道我在做什么。这已经演变成了人身攻击”。

事情已经到了紧要关头。截至2009年，美国人花在维生素D上的费用，在十年间增长了10倍。世界各地的医生和公共卫生官员都盯着美国医学研究所，看它会给出怎样的指导性意见，来解释有关维生素D的各种相互矛盾的建议。但是，许多维生素D的拥护者却认为，美国医学研究所在系统评估相关文献资料时，所用方法存在漏洞。他们指责专家组曲解了文献资料中的数据，过分强调高剂量维生素D的危险性。就在6月，美国内分泌学会所公布的指导性文件中，维生素D的推荐服用剂量就高于美国医学研究所的规定 。

为什么这份报告会违背美国医学研究所消除混淆的初衷，在学术界内部引起了争议呢？美国波士顿大学医学院的内分泌学家迈克尔·霍利克（Michael Holick）直言不讳地批评了美国医学研究所专家组的决定，他认为“美国医学研究所的建议过于武断”。加拿大麦克马斯特大学的临床医学家、曾担任多种指导性文件编撰顾问的戈登·古亚特（Gordon Guyatt）说：“总的来说，维生素D的推荐剂量都没有太可靠的科学依据。我认为，承认这一点有助于消除一些人的疑虑。”

一些对此感兴趣的观察家认为，专家组之所以没有建议公众服用更高剂量的维生素D，其中一个原因正是数据不足。美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室是促使美国医学研究所展开评估的机构之一，该办公室的负责人保罗· 科茨（Paul Coates）说：“我们不会随便接受研究报告，除非报告中的数据经过广泛验证。每个人都想把事情做好做正确，但我想说的是，政府机构本来就要保守一些。”这件事也说明，想要根据一堆各不相干、软弱无力的证据来向公众提供公共卫生建议，是不大现实的。美国医学研究所专家组成员正在美国和欧洲各地奔忙，为他们所采用的评估方法作一些辩护和解释。这就是罗森站在讲台上的原因。他告诉台下听众：“这是过去50年来，美国医学研究所最受关注的一份报告。我不知道这是幸运，还是不幸。”

争议开始

虽然维生素D可以调节钙代谢，增进骨骼健康是不可置疑的事实，但近几年，医生和一些科学家却在研究它们预防慢性病的潜力。一些医生推荐的维生素D每日服用剂量高达6 000个国际单位（IU，international unit，每单位为0.025微克），以便让呆在室内的人补足维生素D。其实，如果一个浅肤色的人不搽防晒霜，在夏日正午的阳光下晒半小时，人体所产生的维生素D就可能高过这个推荐剂量。

2008年8月，美国和加拿大政府就人体对维生素D及钙质的需求量，向美国医学研究所征询意见。罗森与专家组的另外13位同僚，收集了1 000多份关于代谢、维生素摄取量及其对人体健康影响的研究报告。随后，他们根据这些研究报告的实验设计和完成水平，将它们分为不同等级。被划入最高等级的是安慰剂随机对照实验。在大约70个这类实验中，绝大多数是评估维生素D对摔跌、骨折及骨骼质量的影响。虽然大约有十几项研究涉及癌症、心血管疾病和糖尿病，但由于在实验结果的分析方法上存在问题，专家组认为这些研究的结论不太可靠。其余的研究则多以观察为主。例如，2008年的一项研究报告指出，比起维生素D含量丰富的人，缺乏维生素D的人心脏病发作的几率更高，但这并不能排除这是由其他因素造成的。

专家组成员在20个月中商讨了8次。他们的努力最终换来了一份长达1 132页的报告。这份报告所得出的结论是：人体血液中的维生素D水平在50纳摩尔/升（nmol/L）为佳。美国医学研究所认为，每日摄取600国际单位（70岁以上的老年人摄取800国际单位）的维生素D，它们在血液中的浓度就能达到这个水平。而为了达到这个摄取量，不一定要服用专门的补充剂，因为大多数人都可以通过晒太阳、吃鱼以及强化食品而自然获得。美国医学研究所还指出，那些关于维生素D普遍缺乏的报告实际上言过其实，大多数美国人已经摄取了足够的维生素D，过多摄取维生素D反而可能有损健康。

这份报告立即引起轩然大波。一些医生及替代疗法的拥护者在网站及Facebook上撰文，宣称美国医学研究所的指导文件存在漏洞。更有人声称，美国医学研究所的建议其实是医药行业的阴谋，他们只想让人们一直依赖处方药和其他昂贵的疗法。对于这个阴谋论，罗森嗤之以鼻。虽然阴谋论经不起逻辑推敲，且事实不足，但科学家和临床医生却提出了一些合理的疑虑。

数学错误

德国汉堡－埃彭多夫大学医学院（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）的骨骼专家迈克尔·阿姆林（Michael Amling）就是其中一个批评者。他说，当2009年罗森发来邮件，打听一些研究数据时，他感到十分激动。阿姆林说：“我十分支持美国医学研究所的工作。”他认为，美国医学研究所对他的研究数据进行分析后，一定会发现大多数人都缺乏维生素D，而且这可能促使以前不考虑强化食品的德国政府重新考虑这个问题。

美国医学研究所对阿姆林做过的一项研究很感兴趣。在这项研究中，阿姆林检测了675个死于非命（如车祸或自杀）的健康人的骨骼质量和血液中维生素D的水平。他的结论是：对于普通人而言，维生素D的理想水平应达到75纳摩尔/升，因为维生素D含量高于这个水平的人都有健康的骨骼，骨折的风险很低。

美国医学研究所要制定的维生素D推荐剂量，旨在保护大多数人而非所有人。专家们发现，阿姆林的研究数据支持50纳摩尔/升这个临界值，因为在这个水平上，阿姆林的研究对象中只有1%的人骨骼达不到健康水平。但阿姆林却认为，美国医学研究所犯了一个数学错误：他们应该研究的是，在维生素D水平高于或低于特定值的人群中，骨骼脆弱的风险有多高，而不应该把所有受试者都纳入考虑范围。美国医学研究所提到的1%，是用7（维生素D水平高于50纳摩尔/升，且骨骼脆弱的人数）除以675（受试者总数）所得到的近似值。在阿姆林看来，这是不对的，正确的算法应该是7除以82（维生素D水平高于50纳摩尔/升的人数）。美国加利福尼亚大学旧金山分校的生物统计学家查尔斯·麦卡洛克（Charles McCulloch）也同意阿姆林的看法：专家组本应发现，在维生素D水平高于50纳摩尔/升的人中，骨骼脆弱的人的比例占到8.5%。由于他们的目标是让高危人群的比例低于2.5%，因此阿姆林的数据其实是支持较高的维生素D推荐剂量。阿姆林说：“我对他们犯下如此基本的数学错误感到十分震惊。”

瑞士苏黎世大学老龄化及可动性中心负责人海克·毕肖夫－法拉利（Heike Bischoff-Ferrari）的研究，也引起了美国医学研究所的注意。2009年，她发表了一篇元分析（meta-analysis）报告，对8项关于维生素D降低老年人跌打损伤几率的研究进行了汇总分析。她的分析表明，每天服用700～1 000个国际单位的维生素D的人，摔倒的几率要低于与服用安慰剂的人。而那些每天摄取量低于700国际单位的人，则与服用安慰剂的人没有差别。

在分析毕肖夫－法拉利的数据时，美国医学研究所的专家组决定调整一下分析内容。在毕肖夫－法拉利分析的8项研究中，有一项研究表明，每日服用量高于800国际单位会对健康有益。但由于这项研究仅有20个受试者，在专家组看来样本数过少，因而就去除了研究的数据。同时，专家组又添加了一项研究的数据，而这项研究曾被毕肖夫－法拉利剔除，因为它没有采用双盲设计。数据置换后，美国医学研究所的专家组分析发现，服用维生素D没有任何好处。不用说就知道，毕肖夫－法拉利和其他研究者都不赞成美国医学研究所的意见。

由于在元分析中，对于数据的采用并没有统一的筛选标准，我们很难判断谁选的数据更合理。然而，有一点是很清楚的，缺乏高水准的原始研究数据，会使分析判断变得十分困难，而且很容易出现偏差。

在美国医学研究所的报告中，专家组发出的警告也受到了批评：过多的维生素D可能有损健康。到目前为止，仅有一项研究称维生素D服用过量会有健康风险。该研究发现，对于一次性服用50万国际单位维生素D的老年妇女而言，她们发生跌损和骨折的几率，要比服用安慰剂的妇女高一些。很多科学家认为，这项研究十分荒谬。哈佛大学公共卫生学院的营养流行病学家爱德华·乔万努奇（Edward Giovannucci）说：“任何人都没法通过晒一天的太阳，就获得50万国际单位的维生素D，那你又为什么要将这个数量作为维生素D的服用剂量呢？”

美国医学研究所的辩解

以上种种，只是罗森和专家组其他成员所受批评的一小部分。面对阿姆林的批评（即美国医学研究所的计算方法有误），罗森坚持认为，美国医学研究所计算1%风险率所采用的方法，是计算膳食推荐剂量的标准方法。而且，他们的调查对象是维生素D水平具有很大差异的自然人群。他还补充说，其他骨骼研究也显示，维生素D在人体内的含量超过50纳摩尔/升的临界值后，对人体没什么实际效用。

至于毕肖夫－法拉利的元分析，罗森支持美国医学研究所把受试者人数过少的研究排除在分析之外的做法，因为这样的研究容易出现随机误差，如果把相关数据纳入分析过程，会夸大错误的结果。

哈佛大学医学院的流行病学家乔安·曼森（JoAnn Manson）认为，那项超大剂量研究的结果不应该被忽视：“在这项研究的头三周，受试者血清中的维生素D含量达到或超过100纳摩尔/升时，摔跌和骨折的风险的确有所增加。”这项研究让美国医学研究所担心，如果服用剂量过高，维生素D的血液浓度就会达到100纳摩尔/升的水平。为此，美国医学研究所根据多项研究，专门计算并设置了一个剂量上限——4 000国际单位。古亚特说，这种预防措施的出台并不让人意外，因为卫生机构对维生素D的推荐剂量很重视，卫生官员不想过一段时间后发现，他们制定的推荐剂量被证明是有损健康的。

美国内分泌学会根据最近4年的文献资料，制定了一些指导文件，将维生素D水平低于50纳摩尔/升的个体归为“维生素D缺乏”；介于50纳摩尔/升至72.5纳摩尔/升的个体归为“维生素D不足”。霍利克说，虽然“不足”与“缺乏”并不是常用的区分标准，但这反映出，美国内分泌学会倾向于比较高的临界值。

美国内分泌学会的指导文件中，还提出了100～150纳摩尔/升的“理想”水平，认为这个浓度不仅有益骨骼健康，还具有其他益处，而为了使血液中的维生素D达到这个浓度，摄取量则需要达到1 500～2 000国际单位/天。文件还建议医生，要监测健康人体内的维生素D水平。奎斯特诊断公司（Quest Diagnostics）是一家医学检测公司，现已开始在检测中采用“不足”及“缺乏”的标准，而非美国医学研究所的标准，预计很多医生也会跟着这样做。

为了让医生和公众弄明白推荐剂量之间的差别，美国医学研究所的专家组作了一次正式回应。专家组成员承认，维生素D与人体健康的关系还有待进一步研究，弄清楚这个问题的最好办法，就是开展大规模临床实验。最近，曼森开始了一项涉及2万人、为期5年的实验，检测一些膳食补充剂对癌症和心血管疾病的影响。

加拿大多伦多大学的维生素D研究者莱因霍尔德·维耶斯（Reinhold Vieth）认为，美国医学研究所提出开展大规模实验的要求，其实是一种变相的逃避。他说，已有证据表明，高水平的维生素D会降低多发性硬化症的发病率，但要开展大规模的临床实验来检验这个证据，却需要几千人的参与，花费30年的时间。维耶斯说：“表面上，美国医学研究所是在说，我们需要更完善的安慰剂对照实验，但实际上，他们是不承认已有证据的可靠性。那他们何时可以给出建议？”

曼森劝大家要谨慎。“以前也有过一些例子，初期实验的结果很不错，但在临床实验中，却被发现是错误的”。她以β-胡罗卜素为例：在观测性研究中，这种物质显现出防癌的潜力，但在高剂量实验中，研究人员却发现，β-胡罗卜素其实是一种危险物质。她问道：“为什么一谈到维生素D，大家就把以前所有的教训忘记了呢？”

或许，美国医学研究所的专家组成员没想到，维生素D会这么受关注。那些推荐高剂量维生素D的医生也许不愿相信，他们一直信任的证据居然没达到科学标准。罗森说：“我以前从来没有想到，产业界以及对维生素D有着宗教般信仰的科学家会给我们带来如此大的压力。”

古亚特说，目前这种喧闹的局面完全可以避免，如果美国医学研究所在报告中的用词稍微模糊一点的话。但罗森并未对他的“武断行为”感到后悔。

罗森说，在公布报告时，如果能有更多的时间，事先阐明美国医学研究所采用的方法，而不仅仅是给出结论，可能就不会引起这么多争议。他认为，就像他们这次所做的报告一样，当客观的、系统性的评估提出硬性的推荐剂量时，将会遭到越来越多责问。“这是一个全新阶段的开始，以前人们相信专家的话，现在还要求他们拿出数据来”。