互动科普

癌症并非一门越辨越明的学问，科学研究的不断进步使我们意识到，癌症远比我们以前认为的复杂许多。

撰文：乔治·约翰逊（George Johnson） 翻译：侯诗玥

早在几十年前，科学家就已经提出，癌症是由于正常细胞长期累积的突变造成的。哈纳汉和温伯格的贡献，在于从大量研究数据和深入理论思考中，挖掘出了癌细胞在形成肿瘤的道路上必须获得的6个标志：癌细胞必须具备不断刺激自身生长的能力，并能忽略那些抑制生长的信号（原癌基因和肿瘤抑制因子的作用，便是抑制癌细胞的生长）；癌细胞必须学会绕过机体自身的“排障机制”，并击败“端粒”（telomers）这一存在于染色体末端、限制细胞分裂次数的计数器；它还要生成自己的血管，最终扩张进入周边组织，发生转移。

即便已经发表了十余年，《癌症的标志》仍然是声誉卓著的 《细胞》杂志上引用率最高的论文，它甚至可能是肿瘤生物学史上最有影响力的单篇论文，文中提出的“单克隆理论”（所谓单克隆，是指一个有分裂能力的细胞及其分裂产生的后代的集合）仍是现今关于肿瘤的主流理论，地位犹如大爆炸理论之于宇宙学。在宇宙学中，宇宙始于最初的质能原点——奇点，奇点膨胀形成了整个宇宙。而癌症则起源于单一的“叛逆”细胞，这个细胞最终生长成了整个肿瘤。温伯格令这一理论声名大噪，而两位科学家的目的，则是从这一原始理论轮廓出发，让人们对癌症产生全新的理解：

“现今的医学从业者尚未意识到，若我们从整体上阐明了癌症发生的机制，癌症的预后及治疗可能发展成为一门单独的科学。我们可以预见，靶向每一种癌症标志的抗肿瘤药物将会出现。我们能够想象，在未来某一天，现今这一由细胞生物学、遗传学、组织病理学、生物化学、免疫学和药理学交织而成的‘癌症生物学’，将成为一门具有概念架构与逻辑关联，并且可与物理学或化学并驾齐驱的科学。”

一门像物理学一样的癌症科学！这一设想何其大胆，但在今天仍可能实现。然而，在温伯格发出这一豪言壮语的十几年后，科学家虽揭开了一层又一层的谜题，但癌症似乎总会抛出新的谜题。

突变之外

细胞就像一枚套有层层组件的生物芯片，里面的联系太过错综复杂，也充满了太多液体，有时似乎让人觉得不可能厘清其中的关系。从更高一层的细胞水平来说，若不能将癌细胞放进其与周围细胞形成的复杂通讯网络之中来考虑，则很难完全理解发生在肿瘤细胞内部的故事。在《癌症的标志》发表之时，科学家已经发现，肿瘤团块中并非全是恶性化的细胞，其中也包含了一些正常细胞。这些正常细胞分泌的蛋白可以促进肿瘤扩散，攻击邻近组织，还有助于肿瘤接入血液系统。许多会议和期刊都在专门研究这种名叫“癌症微环境”（cancer microenvironment）的异常生态系统。

人们逐渐发现，并不只有基因突变，才能造成导致肿瘤发生的遗传信息改变。DNA碱基序列的缺失、增加、重排，都可能成为肿瘤的始作俑者。遗传信息还能通过更加微妙的方式发生变化。

基因上结合的一些分子标签，可以让某些基因“沉默”，无法发挥正常功能（因为此处的“标签”是一些甲基基团，所以这一结合的过程叫做“甲基化”）；而基因组形态的变化，也能增强或抑制某些基因的表达。在那些高度符号化的示意图中，DNA编织的双螺旋可以如远离尘世的水母一般优雅地漂浮起来，但实际上，在空间极其有限的细胞中，DNA双螺旋却是和一堆名叫“组蛋白”的东西裹在一起。甲基和其他分子标签，既能直接结合在DNA双螺旋上，也能结合在组蛋白上，进而改变整个“核酸—蛋白复合物”的形态，一些基因可能因此暴露，而另一些则可能被掩藏起来。

这些变化能够影响细胞的功能，却并未改变DNA的序列。我们将这样的变化称作“表观遗传”，英文中叫做epigenetics。“epi”来自希腊语，指“越过”、“超出”，或者“在基因之上”。细胞有一个基因组，同时也有一个存在于DNA“硬件”之上的“软件”，这个“软件”就是表观组。与基因组一样，表观组也很稳定，可以遗传至子代细胞。

以上研究无非是要说明，癌症的发生，并不仅仅是“基因坏掉了”那么简单。当细胞受到侵扰，比如遇到致癌物、饮食的改变，甚至遭遇精神压力时，它的DNA序列或许不会发生直接的改变，但基因上表观遗传标签的分布却会受到影响。打个比方，正常情况下，一个原癌基因（刺激细胞分裂的基因）由于甲基的结合受到抑制，而一旦移走这个标签，细胞便会陷入疯狂的分裂状态；另一方面，如果这些标签的数目过多，也可能抑制那些负责控制细胞分裂的抑癌基因，细胞中基因的复制便更容易发生错误。因此，表观遗传的改变也可能导致遗传信息的改变，而这些改变可能进一步影响基因组的甲基化，从而继续作用于表观遗传，如此循环往复。

实验室之外的人们对表观遗传的关注，既源于期待，也源于担忧。表观遗传在肿瘤发生中扮演的角色，使得某些不会破坏DNA结构的物质，也可能具有致癌作用。但与基因损伤不同，表观遗传的改变是可逆的。现在，我们仍不知道表观遗传在肿瘤发生中到底扮演了多么重要的角色。与细胞中发生的所有事件一样，甲基化或组蛋白修饰等表观遗传变化，同样受到某些基因的调控，而已有研究表明，在许多不同的肿瘤细胞中，这些基因都发生过突变。这样看来，也许基因突变仍是一切的根源。

然而也有一些科学家提出，表观遗传受到干扰，是基因组发生更剧烈转变的前提条件，因此，表观遗传的改变才是肿瘤发生的源头。

更加令科学界莫衷一是的，是一个名为“肿瘤干细胞”的争议性理论（参见《环球科学》2006年第8期《癌症之谜》）。干细胞存在于发育阶段的胚胎中，可以无限增殖，并始终保持未分化的状态。当机体需要制造某种组织时，干细胞的基因会以某种特定的方式激活，从而分化成为具有专门功能与身份的成体细胞。当胚胎完成发育之后，个体中仍然存在具有相似功能的成体干细胞，随时准备分化，以替代那些受损或死亡的细胞。既然强大的干细胞可以制造正常组织，它们为什么不能制造肿瘤呢?

这彻底颠覆了人们对肿瘤的传统理解。传统观念认为，所有以特定模式发生突变的癌细胞，都有形成肿瘤的能力。而根据“肿瘤干细胞理论”，只有一部分具有特定干细胞特性的癌细胞，才能促进肿瘤的生长和扩张，唯有它们才能无限增殖、转移，并产生新的恶性病灶。若真如此，癌症学家的负担可是轻松了不少，而化疗的失败也就有因可循了——一切都是因为肿瘤干细胞逃过了化疗药物的制裁。一旦将这祸根拔除，恶性化的病灶便会随之崩塌。

对我来说，要将以上种种各不相同的繁复理论归进一个整体的框架中，是一件非常困难的事；然而令我感到欣慰的是，科学家的困惑程度似乎也丝毫不逊于我。然而，以上所有理论的背后，都暗含了同一个不可动摇的机制，那便是肿瘤发生的“达尔文机制”。和所有生命一样，肿瘤的诞生也是随机突变与选择的结果。在探寻肿瘤成因的道路上，我们或许还会遭遇到更多更复杂的事情，这未免让我这个门外汉感到有些沮丧。

归根结底，无论在细胞内部还是细胞之间，所有生物学问题都能回归到基因与基因间持续的分子交流上。然而我却没有料到，这些交流不仅存在于人体内部，我们的基因还能与身体中的微生物交换信息。癌症是一种信息疾病，是机体信号发生紊乱的结果。现在，一个亟待探索的全新疆域正摆在我们面前。

越发浑浊的水潭

我们对正常细胞生物学的理解也发生了改变，随之而来的，是一个新的复杂领域。基因通过G、C、A、T四种碱基的排列组合创造、调控生命的进程，不同的基因有着相异的形态，而螺旋结构的DNA中，这些碱基的排布模式，能够被复制到一种叫做信使RNA （messenger RNA）的分子中。信使RNA随即到达核糖体，将自身承载的信息转化成为蛋白质，其中亦包括了协助这架遗传机器运转的酶类。克里克将这一理论简化成为至高无上的“中心法则”，即遗传信息从DNA到RNA，再到蛋白质的流转。

然而麻烦很快就来了。并不是所有DNA都能编码蛋白，有些基因序列只能产生信使RNA或转运RNA（tRNA），而另外一些则是发挥了调控的作用，通过抑制或促进某些基因的表达，控制这些基因的蛋白产物。你完全可以将这样一套环环相扣的精细机制想象成工程师的杰作，但事实上，自然的运转规律远比这复杂得多。就拿基因来说吧，基因中的信息并不连贯，而更像是被一段段琐碎无用的絮语打散的文章，当遗传信息从DNA复制到信使RNA时，这些瑕疵——也就是所谓的“内含子”——必须被清除出列。内含子就如进化中产生的无用之熵，就像是意外的产物。事实上，基因组只有一小部分序列表现出了明显的功能，其余的大部分则被称作“垃圾DNA”——一盘在百万年间被逐渐抛弃的杂菜。我们并不非得将这些垃圾抛掉不可，于是，它们便在我们的身体中代代相承，直至今日。

我们竟有这样多的基因长期处于沉默的静止状态，这未免令人困惑。然而，漫长的进化当然为这些废弃之物找到了新的功用。上世纪90年代初，科学家开始注意到垃圾DNA所制造的一种新的RNA。当这种RNA与信使RNA相遇，便会抑止信使RNA的“信息运输”功能。由于身量极小，人们将这些RNA取名为微小RNA（microRNA）。微小RNA分为许多不同的种类，它们通过改变自身的数量，调控不同蛋白的合成。和细胞中几乎所有其他组分一样，微小RNA也不可避免地参与到了肿瘤的发生与发展之中。假使某种微小RNA能够抑制一个促进细胞生长的原癌基因，那么缺少这种RNA的细胞便会长得更快。反过来说，如果另一种微小RNA 在细胞中过多，便可能抑制住一个抑癌因子。事实上，同一个微小RNA能够调节许多不同的基因，引发一连串的交错效应。从前人们将垃圾DNA的突变看做无关紧要，但若这些突变打破了微小RNA 的平衡，细胞也可能因此走向恶性化的深渊。

所谓的“垃圾”原来并不是垃圾。这世上99%的基因都存在于我们身上的细菌，而非我们自身的细胞之中。背景似乎与前景对调了位置，这就又令我想起了发生在宇宙中的故事：原本宇宙中看似最为广袤的虚空，实际却充满了暗物质与暗能量。然而，尽管宇宙学有如此之多的新奇发现，大爆炸理论仍然保持着自己不可撼动的地位。大爆炸理论已不像从前那般简单与明晰，但它却是整个宇宙学图景上浓墨重彩的几笔；它是一副框架，而其中所有的东西——包括偏离与差错——都不是没有意义的呢喃。

上面的道理，同样适用于哈纳汉与温伯格那6个“癌症的标志”。2011年3月，两位科学家又共同撰写了《癌症的标志：下一代》（Hallmarks of Cancer: The Next Generation），回溯了自上篇文章发表后的十余年间，癌症生物学界所取得的进展。他们的结论是，“标志”原则的地位比以往任何时候都要坚固。当然，关于肿瘤的形成机制，尚存有许多还未厘清的复杂理论，肿瘤干细胞和表观遗传或许能在其中发挥更大的作用。也许最终，我们发现的“标志”会超过6个，但愿这数目有限，亦不会大到不可思议。