互动科普

凯尔·奥维格（Kyle Orwig）很想做一个实验。用他自己的话说，这个实验“会把人们气疯了”。奥维格是美国匹兹堡大学的教授，专门研究和精子细胞相关的复杂生物学，尤其是雄性睾丸中特殊的“干”细胞如何产生精子。不过有时候，遗传缺陷却会阻止这些干细胞完成转化过程，从而导致男性不育。奥维格想做的实验就是用基因编辑技术修复干细胞的遗传缺陷，再把这些修复的干细胞植入不育小鼠，看看这能否成为治疗男性不育的潜在方法。

听起来很简单，而且根据奥维格的说法，做起来也算简单。的确，他在过去20年时间里都在做类似的移植实验。但这些实验可能产生巨大的影响。奥维格想做的这类实验会让人类社会面对当代生物学争议最大的一条红线：修改人类的遗传信息，并使得这样的修改可以传递给未来后代。 

如果科学家可以证实生殖细胞修饰技术安全、有效且在伦理上可以接受，那他们就能得到一个无与伦比的强大工具——强大到可以把疾病易感基因从我们这个物种的DNA中剔除。但这种工具也可以修改人类的遗传特性，“改进”人类，这个目的会让人很不愉快地联想起20世纪初的优生学运动，纳粹德国让该运动声名狼藉。

奥维格来自美国俄勒冈州，他肩膀很宽、脸庞粗犷，看起来既亲切又坚定，不是那种想跨越伦理底线的人。不过他的长相是骗人的。他希望证明，适量的遗传修饰可以治疗小鼠不育，从而让更多的人意识到，编辑人类基因不再是一个抽象和遥远的技术挑战，它很快就有可能进入医疗实践。所以，奥维格最近跟他的一位潜在合作者说：“让别人生气去吧。让他们知道我们办得到，那么就没人再能说编辑人类基因不可能了。我们要让人们都来讨论这种技术。”

修改生殖细胞基因的议题在过去两年变得紧迫起来，因为CRISPR/Cas9这套强大的基因编辑工具可以让科学家以前所未有的精确度和便捷性修改任何生物（也包括人类）的DNA。2015年4月，中国科学家首先尝试修改人类胚胎的基因。对此，《自然》（nature）的报道是“胚胎编辑激起剧烈争论”（Embryo Editing Sparks Epic Debate），《科学》（Science）的报道是“CRISPR的阴影中暗伏优生学”（Eugenics Lurk in the Shadow of CRISPR），这些都体现了人们的担忧。而一些危言耸听的、关于基因编辑技术的报道，则让人们开始对“设计婴儿”（designer babies）和“遗传增强”（genetic enhancement）心怀恐惧。

众所周知，生殖生物学领域有着仓促把技术创新推向临床的传统。男性不育也是一个巨大的市场。目前没有任何方法可以治疗那些不能产生精子的人。所以，如果奥维格可以证实简单的遗传修饰有效，就会强烈吸引数万名不能产生精子的男性，这也对试管婴儿（IVF）产业很有吸引力。试管婴儿产业去年在美国的销售额达到20亿美元（全球销售额可能是这个数字的10倍）。 

在应用这些治疗方法之前，我们必须先证明这些方法有效，而且也不会带来太大的害处。甚至在科学家思考如何编辑人类的基因以前，就需要这样的证明。然而，有研究者已经在进行类似的动物实验，红线可能很快会被跨越。这可能发生在中国，因为研究人员已经在编辑人类胚胎（尽管这些胚胎不能发育）上迈出了尝试的第一步。这也可能发生在英国，因为英国政府批准了一项生殖系细胞修饰的临床试验（这种修饰方法叫线粒体替换疗法）。在今年2月，英国还批准科学家在人类胚胎上进行基因编辑。跨越红线也可能发生全球很多地方的试管婴儿诊所里，这些诊所可以照着奥维格或其他实验室的方法操作。

奥维格说：“这种技术并非只存在于理论中，而是马上就可应用在小鼠身上，距离人类也并不遥远。一切都已准备就绪。”

阿西洛马会议

当前，关于修饰生殖细胞的基因的争议看起来很熟悉，但它却有着全新的基础。从20世纪70年代早期开始，生物学家就发现他们可以利用从细菌中获得的酶，直接剪切和连接DNA。这种技术叫重组DNA技术。科学家由此获得了重写遗传语言的普罗米修斯之力。这项技术引发了不安，有人担心危险的转基因微生物会从实验室里逃逸出来。因此，科学家在1974年自发暂缓了重组DNA的研究（类似的举措当时尚无先例），并于1975年在美国加利福尼亚州召开了具有里程碑意义的阿西洛马会议（Asilomar conference）。当时还在麻省理工学院的戴维·巴尔的摩（David Baltimore）等杰出的分子生物学家讨论了新技术的安全性，这也催生了相关的管理指南。阿西洛马会议被视为文化上的分水岭：迈克尔·罗杰斯（Michael Rogers）在《滚石》杂志（Rolling Stone）上发表了一篇细节丰富的文章，描绘了这次“潘多拉魔盒之会”。而当指南开始实施的时候，生物技术开始成为20世纪带来最多变革的产业之一。

尽管社会赞同科学界在1974年暂停仓促研究的决定，但是很多科学家觉得这是对假想的安全问题的过度反应。DNA双螺旋结构的发现者詹姆斯·D·沃森 （James D. Watson）将之称为“毫无意义的歇斯底里”。

自阿西洛马会议开始，生物学的争议经常在公众之中掀起轩然大波，促成了许多萦绕着各种嘈杂声音的大型会议。当美国科学院于1977年讨论重组DNA时，遗传工程的抗议者举出一条横幅，上面引用了阿道夫·希特勒的话：“我们将创造一个完美的种族”。2001年举办的一次人类克隆会议成了媒体的表演舞台。标新立异的试管婴儿医生发誓要克隆人类婴儿。电视台的人到处跟踪可能的克隆人（甚至跟到了浴室）。2001年，《连线》（Wired）杂志在封面上宣称：“有人会在未来12个月里克隆出一个人”。

国际基因编辑峰会

而这一次科学家也明显感到不安，但他们也怀疑是否应该再一次自主停止研究。结果就是又一次会议。去年12月，美国科学院和美国医学院在华盛顿共同组织了一次国际“峰会”（会议合作方还包括了英国皇家学会和中国科学院）。巴尔的摩承认，过去修改人类遗传信息是“无法想象的”，因为第一代遗传工程的工具既不方便也很低效。“然而，随着时间的推移，难以置信变成了可能，”他说，“现在我们感觉已经快要获得修改人类遗传信息的能力了。” 接下来，巴尔的摩指出，最主要的问题是，“如果人类社会想要利用这种技术，又该如何使用它？”

对于像我这样参与了3天会议的人来说，答案似乎是：我们还不清楚，但是我们有充足的时间去仔细考虑。会议上很多发言都强调，在近期内，人类生殖细胞的基因修饰存在技术障碍，也没有迫切的医疗需求。发言者包括麻省理工学院及哈佛大学博德研究所的基因组学家埃里克·兰德（Eric Lander）。兰德说：“在我们永久改变人类基因库之前，进行谨慎的考量大概、可能、也许是个好主意。”

会议的组织者巧妙地避开了类似阿西洛马会议的那种研究暂停。巴尔的摩宣读了一份来自会议组织者的声明。这份声明措辞谨慎，认为立刻将人类生殖细胞的基因编辑推向临床是“不负责的”。在会议结束时，巴尔的摩继续解释说，会议组织者特意避免提出禁止或暂缓研究的要求。他说：“我们不想，也没有使用禁止或暂缓这两个词。”基础研究可以也应该不受阻碍地进行，但公众也没必要担忧迫在眉睫的应用研发：基因编辑在人类身上的应用不可行，没必要且不明智，肯定不会在近期出现。

科学界并不是所有人都持此观点。华盛顿会议的组织者们用“如果会发生，什么时候发生”来描述会议探讨的问题。但当你向生物学家私下询问生殖细胞基因编辑的未来时，他们通常会用一个不同的词——这个词就是“不可避免”。

丘奇的预言

根据哈佛大学医学院的生物学家乔治·丘奇（George Church）的说法，一些科学家认为美国科学院会议的目的是“强化现状”。丘奇说：“基本上他们是想安抚公众，这是他们的目标。无论我们说什么，这就是他们的目标。而我既不想煽动公众，也不想安抚公众。我希望让公众准确理解未来会发生什么。”丘奇还表示，公众现在就有必要开始思考人类基因组的编辑问题，因为科学研究已经开始接触这条红线了。

丘奇等人认为，尽管国际上有很多条条框框限制人类胚胎研究，但在试管里创造基因经过人工编辑的性细胞（专业术语叫体外配子生成，简称IVG）在最近几年里进展迅速，而且没有像胚胎基因编辑那样引发强烈的公众反应和伦理不适。

 “从技术角度来说，这种方法已经准备妥当了，”哈佛大学法学院生物伦理学家I·格伦·科恩（ I. Glenn Cohen）说，“与其他方式相比，体外配子是最接近目标的方法”。卡尔加里大学生殖生物学专家伊娜·多布林斯基（Ina Dobrinski）从事大型动物（比如猪）的基因编辑研究，她补充道：“理论上讲，我们可以实现。但实际上，由于伦理问题，这类技术没人愿意碰。”

如果编辑人类生殖细胞不可避免，那么不考虑伦理问题（毫无疑问，还有很多国家的法律禁令）的话，它会如何出现呢？在生物学家的圈子中，猜测这个在某种程度上已经变成了一种休闲游戏，但我还是求助于丘奇，请这位坚定的未来主义者给出一个合理的展望。他很乐意帮忙。

丘奇认为，生殖细胞编辑已经越过了最困难的障碍，因为精子看起来不会像胚胎甚至卵细胞那样引发激烈的伦理争议。（生物伦理学家科恩同意这种观点：“人们不认为自慰是种族灭绝。”）丘奇还认为，基因疗法（不是CRISPR这项技术本身）已经为这一重大变革做好了准备，因为有数十项临床试验已被批准用于测试这项技术。不过这些试验使用的是体细胞——即非生殖细胞 （该技术使用经过改造的病毒，将修改后的DNA送入细胞）。“现在基因疗法已经用在了幼儿身上，之后还会用在更加低龄的孩子身上。”他说。

例如在去年秋天，英国的一个治疗案例曾被媒体广泛报道，研究人员使用基因疗法和基因编辑技术，修改了一个白血病患儿的免疫细胞。丘奇认为，基因疗法向生殖细胞的跨越不会出现在胚胎细胞上，而是会出现于人体内最不值钱、数量最多，也最容易产生的细胞——精子上。求助于试管婴儿技术的夫妇有时会遭遇胚胎被毁的痛苦经历，因为植入前的筛查有可能发现某些胚胎带有毁灭性的单基因疾病，而针对精子的基因编辑技术就可以避免这种事情发生。丘奇说：“也许有一半的美国人对杀死胚胎感到不舒服，但我认为人们并不介意改变精子的遗传组成。没有胚胎会因此死亡。”

丘奇补充说，这项技术的两个直接目标是单基因疾病（比如戴萨克斯病，Tay-Sachs disease）和不育。“你还可以将之用于人类精原干细胞。”丘奇说。他指的是在雄性睾丸里的专一性成体干细胞，每天可以产生数十亿个只知拼命向前游的精子。“人们并不在乎精原细胞，大多数人甚至根本不知道这个词怎么写，所以他们会允许你拿精原细胞来折腾，对吧？”丘奇继续说，“为证明它们的功能正常，你可以做任何想做的事──可以取出不能游的精子，再取出产生它们的干细胞，让精子恢复游动能力。你可以在实验室里做这些试验，无须使用卵子。然后，到生育诊所中就诊的未来父亲会说，‘嘿，这些精子太棒了。我们来尝试一下，看看它们有什么本事。’我看不出有谁能够阻止这些人去做这些尝试。”

至于技术应用的时间表，丘奇说，“我认为很快就会有多种采用基因疗法的不育治疗方案投入临床。”

有多快？

“还有几年，”他说，“这种趋势很难阻挡。”

奥维格在美国科学院的会议上发言时，展示了一页幻灯片，并表示：“现在，用在生殖细胞上的基因疗法在技术上已经是可行的。”奥维格说，演讲后，会议筹备委员会的一位成员在后台对他说：“我打赌，针对生殖细胞的基因疗法即将付诸使用。”这个观点虽然没有出现在会议的最终公报里，却鼓励了奥维格。

 “虽然这可能是那种我想遮遮掩掩地动手的事情，但现在我的想法是‘上吧，兄弟！’让我开工然后向你证明我确实能行。”

当然，是在动物身上。

游走在法律边缘

沿着奥维格办公室外面的走廊走几步，就可以看到一组养了数百只小鼠的房间。你要穿上鞋子和外套才能进去——不是为了防止你被小鼠传染疾病，而是防止小鼠被你传染。很多笼子里关的是裸鼠，这是一种皱巴巴的粉红色小啮齿动物，就像长着眼睛和脚的阴囊。裸鼠的“裸”是指研究人员破坏了它们的免疫系统，让它们可以接受来自其他物种的移植细胞——例如携带基因突变的人类精原干细胞，从而让研究人员更好地理解雄性不育的生物学原理。

如果按丘奇所说，“所有实验都要先从动物做起，”那么通向人类生殖细胞编辑的道路就要穿过这样的房间。CRISPR让改造基因的工作变得更高效（“这真是太容易了！”奥维格说），但科学家在20多年前就已经可以改造生成精子的细胞的基因了。这项技术始于1994年，当时宾夕法尼亚大学的生物学家、奥维格的导师拉尔夫·布林斯特（Ralph Brinster）把一段荧光基因插入到精原干细胞里。实验结果表明，这个荧光基因可以传递给后代，有些后代小鼠也会发出绿色荧光。

雄性不育有很多原因，包括“管道”阻塞问题，极端复杂的精子生成过程中出现的小故障，以及低效精子问题。不过很多时候，不育男性根本就不能产生精子。奥维格说，这种病症名为非梗阻性无精子症（nonobstructive azoospermia），大约有35万名患者。有几个基因和不能产生精子相关，包括tex11和sohlh1。奥维格渴望进行的那个实验，所要解决的就是这类问题。

奥维格想做的是，从那些带有上述基因缺陷之一的不育小鼠睾丸中移除形成精子的干细胞，然后利用基因编辑技术修复这些细胞中的缺陷。当改造过的干细胞在试管中增殖到足够的数量，经过筛选之后，会被移植回动物的睾丸中。至少在动物实验中，如果基因编辑成功的话，不需要非常复杂的分子检测，奥维格只需要几个月时间就能知道结果，因为，如果不育小鼠当了爸爸，就无疑证实了自己的生育能力。

“我们已经做了25年干细胞移植，覆盖了几乎所有物种——小鼠、大鼠、仓鼠、绵羊、山羊、猪、狗和猴子，”奥维格说。“这些动物在演化树上分布相当广泛，而且据我们所知，这么多年来，所有的动物都没有出现任何副作用。”所以，通过编辑干细胞的基因治好小鼠的不育症，奥维格对此表示乐观。

这些动物实验看起来无关痛痒，但是改变形成精子的干细胞可以永久性地改变生殖系，因为这些干细胞产生的精子会把改造后的基因遗传给下一代。这个有望治疗男性不育的方法会跨过那条红线。尽管奥维格显然不能在匹兹堡的实验室里继续做人类实验，但是成功的小鼠和灵长类动物实验可以为私人机构的尝试提供方法——丘奇认为，私人机构将会完成相关技术应用到临床前，最后要走的一段路程。“精子编辑研究将得到私人基金的资助，”他说，“和其他治疗技术一样。”

当然，开发这样的临床疗法也会面对一些技术障碍。比如，科学家必须找到一种方法，可以让人类的精原干细胞保存足够长的时间，以便挑选出合适的细胞移植回去——这并不简单。不过，与胚胎细胞相比，这些雄性干细胞要稳定一些，而前者是动态的，并且改变迅速。中国科学家在用CRISPR技术编辑胚胎细胞的基因时就发现，经过基因编辑后，胚胎中出现了预期之外的突变，并表现出了“镶嵌性”（mosaicism），这意味着胚胎中的某些细胞被成功编辑了，而另一些细胞却没有。此外，在形成胚胎之前，研究人员可以先对经过基因编辑的干细胞进行筛选，以保证安全。

奥维格的小鼠实验还面临一些政治问题。根据20世纪90年代美国国会颁布的法案，美国国立卫生研究院不能资助会损毁人类胚胎的研究。奥维格的实验可以不涉及胚胎，因此在人身上做实验的话也可以绕过这一禁令。但这类技术或许会遭遇新的障碍，在去年12月的基因编辑峰会后的两周，美国众议院也通过了一项法案。在2009页的《2015政府开支法案》中，美国国会加了两句话，禁止食品及药品管理局（FDA）考虑任何需要编辑胚胎基因的医疗干预手段。这两句话并没有明确禁止编辑生殖细胞，但斯坦福大学的法律学教授亨利·格列利（Henry Greely）相信，“FDA应该会认为，与经过少许操作的人类细胞相比，经过基因编辑的精子需要更严格的对待，而前一类细胞已经需要FDA的许可，才能作为药品和生物制品使用。”因此，格列利认为，在这些法规的干扰下，基因编辑技术想要走向临床，可能得在时间表上再加10到20年。

这并不意味着奥维格的老鼠实验违反了法律——他只是在通向生殖细胞修饰技术的陡坡上稍稍挪动了一下。真正越过红线的技术也许会出现在私人试管婴儿诊所里，这些诊所有着越界使用生殖生物学技术的悠久（同样也是不光彩的）历史。“这项技术应用起来很简单，只要找个不那么在乎名誉的人，再找个试管婴儿诊所里的人和他配合，然后就可以开始干活了，”哈佛大学医学院的干胞生物学家乔治·达利（George Daley）说。“现在已经有人这么干了，人们有必要开始考虑这些问题了，”他说。“这是一种可能具备颠覆性的生殖生物学技术。”

对于生殖细胞的基因编辑，如果公众认知与相关政策没有得到改善，这种技术不会在美国得到应用。但是，奥维格很平静，正在为达到目标的那一天做着准备。“我们会在幕后努力工作，”他说，“直到大多数人改变他们的观点。”

注定的未来

100年之后全世界对生殖细胞编辑的看法也是既复杂又矛盾。最近发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的一篇分析文章综合了17项公共意见民意调查。结果显示，大多数美国人既不喜欢编辑胚胎的基因，也不喜欢编辑生殖细胞的基因。然而矛盾的是，大多数人又支持编辑成体细胞的基因，“以免后代遗传某些疾病”。这项研究的主要参与者罗伯特·J·布兰登（Robert J. Blendon）表示，任何针对成年人的、有益于他们后代的医学干预都会获得“广泛的社会支持”。除此之外，《新英格兰医学杂志》的这项研究还指出，很多民意调查里的问题的措辞“从科学上来说不够精确”。换句话说，尽管在去年12月，美国科学院会议在休会时保证，将继续就生殖细胞编辑问题和公众进行对话，但公众可能甚至都不理解对话中那些术语的含义。尽管研究人员仍在公共讨论中努力寻找有效的词汇，但科学研究已经走在了前面。

去年春天，当我和奥维格在他的办公室交谈时，他对着自己桌子上的一篇论文点了点头。“我非常非常喜欢这篇论文，”他说。他说的是中国科学院的周琪于去年2月在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上发表的论文。论文介绍一种了向生殖细胞引入遗传变化的方法。研究人员在论文中表示，他们可以在培养皿中创造干细胞，改变某个基因，让这些改造过的干细胞发育成胚胎，培养出动物（在这篇文章中是指小鼠），让它们交配，遗传上的变化也就传到了下一代。哈佛大学的达利如此评论这一研究进展:“有了CRISPR，你就进入了美丽新世界。”

当奥尔德斯·赫胥黎（Aldous Huxley）在1932年想象他的美丽新世界时，他笔下的故事在一个极权统治的政治体制内展开，当时的科学研究与现在不同，只局限在少数国家，国际人口交流也远不及现在这么普遍。在今天，只要有一个地方在编辑生殖细胞的基因，就意味着全世界都在这么干。“每个国家的管理法规都不同，但科学却跨越了国界。”哈佛大学的科恩说。哪怕美国出台了禁止生殖细胞修饰的法律，要想让美国的生殖细胞独立于基因编辑的洪流，需要筑起的墙也要比唐纳德·特朗普（Donald Trump）提出的高得多。

 “如果把时间向未来推进100年，不管是谁，在什么地方使用了这项技术，那都完了，”达利说，“随着时间的推移，这些人会结合，产生后代，跨越边境，进入我们国家。如果这种技术的安全与效果得到了证实，那么修改过基因的人必然会走遍全世界，他们会生育，他们会来到很多国家，改变过的基因也会进入其他国家的基因库。”

当我结束在奥维格实验室的访问时，他看了一眼自己桌上的计算机。一名记者给他发了一封邮件，请他评论又一项贴近红线的实验。一个来自中国的研究团队刚发表了他们编辑人类胚胎（这些胚胎不能发育）的尝试。经过编辑后的胚胎可以抵抗艾滋病感染。“我们最终会找到一个表达方式，声明我们已在修改人类基因，”奥维格说，“但我觉得我们确实已经在修改基因了。”